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World File Search SystemPalbociclib
针对 ph+ 急性淋巴细胞白血病的 cdk6 依赖性
摘要：Ph+ ALL 是一种预后不良的白血病亚型，由 BCR-ABL1 致癌基因驱动，即 p190- 或 p210-BCR/ABL 亚型，比例为 70:30。酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 是治疗 Ph+ ALL 的首选药物。与标准化疗相结合，TKI 显著改善了 Ph+ ALL 的疗效，尤其是如果这种治疗后进行骨髓移植。然而，TKI 的耐药性发展频率很高，导致白血病复发，总生存期不到 5 年。因此，需要新的疗法来治疗复发/TKI 耐药的 Ph+ ALL。我们已经证明，细胞周期调节激酶 CDK6 的表达，而不是高度相关的 CDK4 激酶的表达，是 Ph+ ALL 细胞增殖和存活所必需的。比较临床批准的双重 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 与 CDK6 沉默治疗对白血病的抑制作用，结果显示后者的治疗效果明显更好，这可能反映了对 CDK6 激酶非依赖性效应的抑制。因此，我们开发了 CDK4/6 靶向蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，它们优先降解 CDK6 而不是 CDK4。一种称为 PROTAC YX-2-107 的化合物通过募集 Cereblon 泛素连接酶来降解 CDK6，它显著抑制了注射了新生或 TKI 耐药 Ph+ ALL 的小鼠的白血病负担。PROTAC YX-2-107 的效果与 palbociclib 相当或优于 palbociclib。 CDK6 选择性 PROTAC 的开发代表了一种有效的策略，可利用 Ph+ ALL 细胞的“CDK6 依赖性”，同时保留大量依赖 CDK6 和 CDK6 生存的正常造血祖细胞。与其他药物联合使用时，CDK6 选择性 PROTAC 可能是 Ph+ ALL 和其他 CDK6 依赖性血液系统恶性肿瘤无化疗治疗方案的重要组成部分。
药理学EIF4E抑制作用驱动ER +乳腺癌的抗肿瘤活性
在这里，我们描述了新颖，有效和选择性EIF4E抑制剂的发展和表征。该化学系列的化合物在多种生物化学和生物物理M7G盖帽概要分析中具有纳莫尔活性，并且对细胞和生化测定中的翻译有效抑制。在细胞中，这些化合物迅速和可逆地降低了包括CCND1在内的几种癌基因的蛋白质水平，从而导致G1细胞周期停滞。我们证明了EIF4E抑制剂在包括ER+乳腺癌在内的多种乳腺癌细胞系中引起生长抑制作用。这些抑制剂还抑制具有与父母细胞系相同效力的对palbociclib的耐药性的乳腺癌生长。此外，当与标准护理（SOC）（包括palbociclib）结合使用时，EIF4E抑制作用显示出抗性细胞系的灵敏度增加。从该系列中选择类似物表现出良好的ADMET/PK特性，具有良好的口服生物利用度和低安全风险。最后，这些化合物在体内模型的非胸腺癌中表现出接近完全的肿瘤生长抑制。正在进行的实验将解决单一疗法和与SOC结合的ER+乳腺癌的体内功效。
酵母中的合成RNA介导的演化系统
肝细胞癌（HCC）是第六个最常见的原发性癌症，长期生存不足。PIK3CA功能突变的增益发生在人类HCC的子集中。Alpelisib是一种选择性PIK3CA抑制剂，已获得FDA批准治疗PIK3CA突变乳腺癌。在本手稿中，我们评估了单独或联合使用Alpelisib的治疗性效果，用于治疗HCC。我们通过流体动力注射C-MET/PIK3CA（H1047R）（C-MET/H1047R），C-MET/PIK3CA（E545K）（C-MET/E545K）和C-MET/SGPTEN GENE GENE组合测试了小鼠HCC中的Alpelisib。alpelisib减慢了C-MET/H1047R和C-MET/E545K HCC的生长，但在C-MET/SGPTEN HCC中无效。从机械上讲，Alpelisib在C-MET/H1047R和C-MET/E545K HCC进展中抑制P-ERK和P-AKT，但不影响与细胞增殖有关的MTOR途径或基因。在用PIK3CA（H1047R）转染的人类HCC细胞系中，Alpelisib与MTOR抑制剂MLN0128或CDK4/6抑制剂palbociclib抑制HCC细胞生长。在C-MET/H1047R小鼠中，Alpelisib/MLN0128或Alpelisib/palbociclib组合疗法导致肿瘤退化。我们的研究表明，Alpelisib可以通过抑制MAPK和AKT Cascades来治疗PIK3CA突变的HCC。此外，将Alpelisib与MTOR或CDK4/6抑制剂相结合，具有针对PIK3CA渗透的HCC的协同效率，为针对HCC的精确医学提供了新的机会。
SABCS 2024 BGB-43395的临床前表征，A ...
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（HR+HER2-BC）患者的护理标准。但是，HR+HER2-BC主要取决于CDK4，而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂，这需要治疗节日或剂量减少，从而限制了CDK4抑制作用。因此，开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少，从而最大程度地提高CDK4抑制作用，以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂，在生化水平上，对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外，BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性，其中BGB-43395的耐受性很好，而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制，BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/（6）抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比，在生化测定中，BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比，BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化（PRB1-S780）的有效抑制作用。结果，BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺，卵巢，子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中，临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用，与palbociclib相比，在HR+HER2-MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制更大。总而言之，BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂，对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性，为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会，从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究，或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法（NCT06120283）相结合。
alpelisib搭配fulvestrant治疗激素受体 -
3.1晚期乳腺癌是无法治愈的，治疗的目的是延迟进展并延长存活率。患者专家解释说，被诊断出患有晚期乳腺癌的人对人们及其家人和朋友非常困难。它可能引起相当大的焦虑和恐惧。这些感觉会对心理健康产生负面影响。经历了更年期的妇女，而不需要紧急化学疗法治疗的男性则为初步治疗提供3 cdk4/6抑制剂治疗中的1个（abemaciclib，ribociclib或palbociclib）。这符合NICE关于晚期乳腺癌的指南。请参阅Nice的Abemaciclib，Ribociclib或Palbociclib的技术评估指南。临床专家指出，患有激素受体阳性，HER2阴性晚期乳腺癌的妇女将得到卵巢抑制。这是模仿自然更年期的，因此它们也有资格获得CDK4/6抑制剂以及芳香酶抑制剂。用CDK4/6抑制剂加芳香酶抑制剂进行初次治疗后，当前的治疗选择受到限制。没有症状的内脏疾病的人可以有露天和依依他斯（请参阅Nice的技术评估指导，并在内分泌治疗后埃塞梅斯烷和埃塞梅斯坦治疗晚期乳腺癌），但临床专家指出，与Everolimus相关的不良事件与Everolimus相关。因此，有时会使用卡培他滨化疗。但是，临床专家指出，人和临床医生是
细胞周期抑制剂激活缺氧诱导的DDX41 ...
引言肝细胞癌（HCC）是世界上第六个最常见的癌症，也是全球癌症死亡率的第三个常见原因（1）。细胞周期扰动通常与癌发生和恶性转化有关，并且是癌症的已知特征（2，3）。化学疗法是通过通过细胞毒性或靶向方式诱导程序性细胞死亡来治疗癌症超过50年的方法之一（4）。The classical cytotoxic therapies involve the use of paclitaxel (microtubule stabilizer) and palbociclib (cyclin-dependent kinase [CDK] 4 and 6 inhibitor), which have been approved by FDA for treating ovarian car- cinoma, breast carcinoma, non–small cell lung carcinoma, AIDS-related Kaposi's sarcoma (5) ,和乳房cer（6）。然而，它们对HCC的影响仍然尚不清楚，因为它们仍在II期临床试验中（紫杉醇对Palbociclib的NCT02423239和NCT04175912）（NCT01356628）。其他细胞周期抑制剂，例如Aurora激酶抑制剂（GSK1070916和AZD1152），现在正在进行临床试验，并被研究为潜在疗法（7）。然而，一些研究表明，HCC对紫杉醇建立了抵抗力（8，9），而II期临床研究表明，紫杉醇对HCC患者没有任何生存优势（10）。此外，终止了AZD1152的3项AZD1152的3个临床试验，因为AZD1152单一疗法的疗效不足以支持研究的连续性（NCT00497679，NCT00338182，and NCT00497731），这表明该细胞循环不可能是有益的。单一疗法
CDK4 磷酸化状态以及 CDK4/6 与 BRAF/MEK 抑制在晚期甲状腺癌中的合理应用
尽管甲状腺癌 (TC) 的总体预后良好，但低分化癌 (PDTC) 和间变性癌 (ATC，最致命的人类恶性肿瘤之一) 代表着重大的临床挑战。我们已经证明，活性 T172 磷酸化 CDK4 的存在预示着对 CDK4/6 抑制药物 (CDK4/6i) 包括 palbociclib 的敏感性。这里，在所有分化良好的 TC (n=29)、19/20 PDTC、16/23 ATC 和 18/21 TC 细胞系（包括 11 个 ATC 衍生的细胞系）中检测到了 CDK4 磷酸化。缺乏 CDK4 磷酸化的细胞系对 CDK4/6i 不敏感。RNA 测序和免疫组织化学显示，没有磷酸化 CDK4 的肿瘤和细胞系呈现出非常高的 p16 CDKN2A 水平，这与增殖活性有关。在这 7 个肿瘤中，有 5 个未发现 RB1 突变。p16/KI67 免疫组织化学和先前开发的 11 基因特征识别出可能不敏感的肿瘤，这些肿瘤缺乏 CDK4 磷酸化。在细胞系中，哌柏西利与达拉非尼/曲美替尼协同作用，完全且不可逆地抑制了增殖。联合用药可预防哌柏西利诱导的耐药机制，最显著的是 Cyclin E1-CDK2 激活和磷酸化 CDK4 复合物的矛盾稳定。我们的研究支持评估 CDK4/6i 用于 ATC/PDTC 治疗，包括与 MEK/BRAF 抑制剂联合使用。
药代动力学变异性驱动乳腺癌患者的palbociclib诱导的中性粒细胞减少症：药物 - 药物相互作用是通常的嫌疑犯
1大学是De Montpellier Institut Du Cancer de Montpellier，De Montpellier，208 Rue des Atathicaires，34298法国Montpellier； ludovic.gauthier@icm.unicancer.fr（L.G.）; marie.alexandre@icm.unicancer.fr（M.A。）; severine.guiu@icm.unicancer.fr（S.G.）; nelly。）; stephane.pouderoux@icm.unicancer.fr（S.P.）; marie.viala@icm.unicancer.fr（M.V.）; gerald.lossaint@icm.unicancer.fr（G.L. ）; chloe.gautier@icm.unicancer.fr（c.g. ）; caroline.mollevi@icm.unicancer.fr（C.M. ）; william.jacot@icm.unicancer.fr（W.J.） 2癌症研究所是Rogie de Montpellier，Censm u1194，University，University是蒙彼利埃，法国蒙彼利埃34090； morteugulia@hotmail.fr（M.G. ）; celine.gongora@enverm.fr（C.G. ）; litaty.mbatchi@umontpellier.fr（L.M. ）; Alexandre.evrard@umontpellier.fr（A.E。） 3 Laboratoire dePharmacocinétique，Actiult de Pharmacie，UniversitédeMontpellier大学，34090 Montpellier，France 4 Service D'OncologieMèdicale，Chu deNîmes，Cedex 9，930029Nîmes，France;弗雷德里克（Frederic）。电话 ： +33-4-6761-2477）; chloe.gautier@icm.unicancer.fr（c.g.）; caroline.mollevi@icm.unicancer.fr（C.M.）; william.jacot@icm.unicancer.fr（W.J.）2癌症研究所是Rogie de Montpellier，Censm u1194，University，University是蒙彼利埃，法国蒙彼利埃34090； morteugulia@hotmail.fr（M.G.）; celine.gongora@enverm.fr（C.G.）; litaty.mbatchi@umontpellier.fr（L.M.）; Alexandre.evrard@umontpellier.fr（A.E。）3 Laboratoire dePharmacocinétique，Actiult de Pharmacie，UniversitédeMontpellier大学，34090 Montpellier，France 4 Service D'OncologieMèdicale，Chu deNîmes，Cedex 9，930029Nîmes，France;弗雷德里克（Frederic）。电话： +33-4-6761-2477
人工智能驱动的 GTAEXS-617 发现和分析，GTAEXS-617 是一种选择性、高效 CDK7 抑制剂
图 4：(A) N=10 个原发性卵巢癌样本中，DMSO 标准化基线或随着 GTAEXS-617 浓度增加而治疗时的癌细胞数量。(B) 基线和体外 GTAEXS-617 治疗浓度增加时的癌细胞分数；患者样本反应的主观分组与 (A) 中的剂量反应曲线相关。显示箱线图和异常值。(C) 在使用浓度增加的 GTAEXS-617 和 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 治疗后，DMSO 标准化免疫细胞 (黑色) 或癌细胞 (蓝色) 的相对细胞数量；N=10 的箱线图。
新闻稿，2025年1月21日，韩国授予Diamyd Medical的Precision Medicine in Autommune Diabetes
1st-line benefit in combination with widely approved CDK4/6 inhibitors Positive high-level results from a planned interim analysis of the SERENA-6 Phase III trial showed that AstraZeneca's camizestrant in combination with a cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6 inhibitor (palbociclib, ribociclib or abemaciclib) demonstrated a highly statistically significant and clinically meaningful无进展生存期（PFS）的主要终点的改善。该试验评估了切换到芳香酶抑制剂（AI）（ANASTROZOLE或LETROOZOLE）与CDK4/6抑制剂在一线治疗激素受体（HR）患者（HR）蛋白（HR） - 蛋白蛋白酶（Her2）型乳腺较大较大的癌症中的一线治疗中，与CDK4/6抑制剂结合使用了CDK4/6抑制剂，将切换到持续的护理标准治疗。