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转甲状腺素心脏淀粉样变性的改良疗法
甲状腺素转运蛋白心脏淀粉样变性 (ATTR-CA) 是一种不可避免地进展且致命的心肌病。随着对甲状腺素转运蛋白错误折叠以及随后心肌内淀粉样蛋白原纤维积聚的潜在发病机制的了解不断加深，人们开发了几种作用于疾病途径不同阶段的疾病改良疗法。Tafamidis 是首个获批用于治疗 ATTR-CA 的疗法，至今仍是唯一一个，它与 acoramidis 一起稳定甲状腺素转运蛋白四聚体，防止分解、错误折叠和淀粉样蛋白原纤维的形成。基因沉默剂（如 patisiran、vutrisian 和 eplontersen）和新型基因编辑疗法（如 NTLA-2001）可减少肝脏中甲状腺素转运蛋白的合成。抗淀粉样蛋白疗法是 ATTR-CA 的另一种治疗策略，旨在结合淀粉样蛋白原纤维表位并刺激巨噬细胞介导的心肌淀粉样蛋白原纤维清除。许多此类疗法尚处于早期研究阶段，但代表了尚未满足临床需求的重要领域，甚至可能逆转疾病并恢复晚期患者的心脏功能。
修改甲状腺素蛋白心脏淀粉样变性的疗法
兰氏蛋白心脏淀粉样蛋白病（ATTR-CA）代表一种无情的渐进性和致命的心肌病。对导致经甲状腺素蛋白错误折叠的潜在发病机制以及随后在心肌内的淀粉样蛋白原纤维的积累导致了几种在疾病途径不同阶段起作用的疾病改良疗法的发展。tafamidis是第一个，迄今为止仍然是唯一批准用于治疗Attr-CA的治疗方法，与阿ac虫一起稳定了甲状腺素四聚蛋白四聚体，防止分类，偏置和形成淀粉样纤维纤维。基因沉默剂，例如Patisiran，vutrisian和eplontersen，以及新型的基因编辑疗法，例如NTLA-2001，可以减少经硫代蛋白的肝合成。抗淀粉样蛋白疗法代表了Attr-CA治疗的另一种策略，旨在结合淀粉样蛋白原纤维表位并刺激巨噬细胞介导的从心肌中去除淀粉样蛋白原纤维。其中许多治疗方法处于早期研究阶段，但代表了未满足的临床需求的重要领域，即使在患有晚期疾病的患者中，也可能会逆转疾病并恢复心脏功能。
2023年9月13日心血管和肾脏药物咨询委员会会议
附件包含食品药品监督管理局（FDA）为咨询委员会小组成员准备的背景信息。FDA背景软件包通常包含评估和/或结论以及个人FDA审稿人编写的建议。此类结论和建议并不一定代表单个审稿人的最终立场，也不一定代表审查部门或办公室的最终立场。我们对咨询委员会对小型治疗效应的临床意义提出了关注，这在一项关键试验中，帕蒂斯兰人对治疗野生型心肌病的疗效或遗传性经甲状腺素蛋白淀粉样蛋白（ATTR）的疗效是基于的。我们希望获得委员会的见解和意见。背景软件包可能不包括与最终监管建议相关的所有问题，而是旨在将重点放在该机构确定的问题上，以供咨询委员会讨论。FDA将在考虑咨询委员会流程的意见并完成所有审查之前，不会对目前的问题发出最终决定。最终决定可能会受到咨询委员会会议上未讨论的问题的影响。
转甲状腺素蛋白淀粉样变性的新兴疗法
图 1 治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTR) 的药物会干扰转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样蛋白级联的不同阶段。 (1) Inotersen 直接附着于 TTR mRNA，诱导后者被内切酶 RNase-H 1 切割，从而阻止翻译，并因此减少 TTR 的产生。 (2) 与 RNA 诱导的沉默复合体 (RISC) 结合后，patisiran 会失去其无活性的正义链。具有药理活性的反义链附着于 TTR mRNA 并诱导内切酶 Ago2 切割，从而阻止翻译并减少 TTR 的产生。 (3) TTR 四聚体稳定剂 tafamidis 和二氟尼柳与四聚体 TTR 上的甲状腺素结合位点结合，并通过天然状态的动力学稳定作用抑制其解离为淀粉样变性单体。 ( 4 ) 表没食子儿茶素没食子酸酯 (EGCG) 通过与独特的 EGCG 结合位点结合而产生类似的效果。 ( 5 ) 抗血清淀粉样蛋白 P 成分 (SAP) 和 TTR（与错误折叠的、前纤维状 TTR 和纤维状 TTR 沉积物结合）的单克隆抗体附着在其特定靶标上，并诱导巨噬细胞对后者进行吞噬清除。 ( 6 ) EGCG 以及强力霉素和牛磺熊去氧胆酸 (TUDCA) 的组合通过未知机制破坏纤维状 TTR 沉积物。
病例报告 - ABC心血管图像
有两种不同形式的attr：遗传性，是由致病性突变引起的，这些突变破坏了蛋白质的稳定性，并获得了，也被称为野生型（WTATTR），这是由于WTATTR蛋白的积累而引起的。3关于ATTR的临床表现，在世袭类型的情况下，它们取决于所涉及的遗传变异体，并可能导致心脏和外部受累，包括感觉运动神经病，自主神经病，胃肠道史诗等。在WTATTR的情况下，心脏受累是主要的表现，其特征是心力衰竭，传导障碍和心律不齐。4心脏淀粉样变性诊断的黄金标准是刚果红色组织的极化光显微镜中的苹果绿色双折射的证明。5 However, confirmatory biopsy is no longer necessary for a diagnosis when the following criteria are met: heart failure with an echocardiogram or cardiac magnetic resonance imaging consistent with amyloidosis, a grade 2 or 3 uptake on radionuclide scintigraphy with 99m-Technetium- labeled 3,3- diphosphono - 1 , 2-propanodicarboxylic acid or pyrophosphate （PYP），并且没有可检测到的单克隆性颅脑病。6目前有新的疾病 - 可用于遗传和获得的attr的治疗选择。在可用的药物中有选择性的TTR稳定剂，例如tafamidis和遗传消音器，例如Inotersen或patisiran，它们在疾病早期阶段提供了最重要的好处。7
治疗性siRNA：艺术状态
RNA干扰（RNAi）是一种古老的生物学机制，用于防御外部入侵。可以以序列的方式使任何与疾病相关的基因保持沉默，从而使小的干扰RNA（siRNA）成为有希望的治疗方式。在发现了两个十年的旅程之后，Alnylam Pharmaceuticals实现了两种siRNA Therapeutics，Onpattro®（Patisiran）和Givlaari™（Givosiran）的批准。回顾了人类的长期药物史，siRNA治疗目前已经建立了一个非凡的里程碑，因为它已经改变并将继续改变人类疾病的治疗和管理。可以每季度（甚至每年两次）进行治疗效果，而小分子和抗体并非如此。药物开发过程非常困难，旨在克服复杂的障碍，例如如何对所需的组织和细胞进行效率，安全地传递siRNA，以及如何在其活动，稳定性，特异性和潜在的范围范围内提高siRNA的性能。在本综述中，全面审查了siRNA化学修饰及其生物医学性能的演变。所有临床探索和商业化的siRNA输送平台，包括GalNAC（N-乙酰基乳糖胺） - siRNA Conjugate及其基本设计原理。还总结了siRNA治疗发育的最新进展。本评论为在该领域工作的一般读者提供了全面的视图和路线图。
评论：“ MicroRNA模拟或抑制剂作为针对COVID-19的抗病毒治疗方法”
我们非常感兴趣地阅读了Hum等[1]的文章，该文章回顾了MicroRNA（miRNA）thera-peutics的进步（包括miRNA模拟物和抑制剂），用于研究和临床实践，用于治疗病毒感染，尤其是COVID-19。该文章提出了Curing Covid-19的视角。然而，基于对miRNA和Covid-19的可用研究（包括文章，公司报告和临床试验），我们不能对miRNA分子的可药用性和可目标性感到乐观。重要的事实是，自1993年发现伴侣并揭示其功能时[2]，美国FDA从未批准或打算批准任何基于miRNA的治疗剂（或药物）来治疗任何疾病。miRNA是内源性和调节性RNA分子。关于miRNA的研究最近非常受欢迎，已经导致了数十万个出版物，但该研究并未针对治疗疾病。迄今为止，miRNA似乎已经非常无效。与小型干扰RNA（siRNA）相比，分子与miRNA几年后发现的miRNA相似，miRNA似乎对科学界的期望较少。早在2006年，发现RNA间断的科学家（包括通过siRNA技术干扰）被授予诺贝尔生理学或医学奖。截至2021年，美国FDA已批准了三种基于siRNA的药物（Patisiran [3]，Givosiran [4]和Lumasiran [5]），并且在第3阶段临床试验中，其他许多药物也在。但是，对于miRNA来说，情况并不乐观。首先，
诊断和治疗遗传性转甲状腺素淀粉样变性的新方法
摘要 遗传性运甲状腺素蛋白淀粉样变性 (ATTRv) 是一种严重的成人常染色体显性遗传系统性疾病，主要影响周围和自主神经系统、心脏、肾脏和眼睛。ATTRv 是由运甲状腺素蛋白 (TTR) 基因突变引起的，导致淀粉样蛋白原纤维在包括周围神经系统在内的多个器官中细胞外沉积。通常，与 ATTRv 相关的神经病变的特征是快速进展和致残的感觉运动轴突神经病变，早期小纤维受累。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为 ATTRv 表型的一部分共存。尽管神经科医生对 ATTRv 多发性神经病变的认识有所提高，但误诊率仍然很高，导致严重的诊断延误和累积残疾。及时和明确的诊断非常重要，因为有效的治疗方法的出现彻底改变了运甲状腺素蛋白淀粉样变性的治疗。如果在病程早期进行治疗，TTR 蛋白稳定剂二氟尼柳和他法米迪可以延缓疾病进展。此外，TTR 基因沉默药物 patisiran 和 inotersen 可使 TTR 生成减少高达 80%，从而稳定或轻微改善周围神经病变和心脏功能障碍，并改善生活质量和功能结果。治疗方面的巨大进步带来了额外的挑战，包括优化 ATTRv 神经病变的诊断技术和治疗方法。本综述重点介绍了诊断技术的关键进展、当前和新兴的治疗策略以及 ATTRv 疾病进展的生物标志物开发。
遗传性三阶层肌动蛋白淀粉样变性的诊断和管理的新颖方法
抽象的遗传性经性淀粉样蛋白病（ATTRV）是一种严重的成人常染色体显性遗传遗传性全身性疾病，主要影响周围和自主神经系统，心脏，肾脏和眼睛。ATTRV是由经腹蛋白（TTR）基因的突变引起的，导致包括周围神经系统在内的多个器官中淀粉样蛋白原纤维的细胞外沉积。通常，与ATTRV相关的神经病变的特征是迅速进行性和致残的感觉运动轴突神经病，并早期纤维介入。腕管综合征和心脏功能障碍经常作为ATTRV表型的一部分共存。尽管神经病学家中对Attv多神经病的认识有所提高，但误诊的率仍然很高，导致诊断的重大延迟和应计性残疾。及时诊断很重要。ttr蛋白稳定剂差异和tafamidis可以延迟疾病的进展。此外，TTR基因沉默药物，patisiran和Inotersen导致TTR产生降低了80％，导致周围神经病和心脏功能障碍的稳定或略有改善，以及生活质量和功能的改善。相当大的治疗进展提出了其他挑战，包括优化ATTRV神经病中的诊断技术和管理方法。本评论重点介绍了诊断技术，当前和新兴管理策略以及ATRV疾病进展的生物标志物发展的关键进展。
遗传性周围神经病的靶向治疗
摘要 . 背景：遗传性周围神经病是影响周围神经系统的遗传性疾病，包括腓骨肌萎缩症、家族性淀粉样多发性神经病和遗传性感觉和运动神经病。虽然遗传性周围神经病的分子基础已得到广泛研究，但缺乏药物治疗的介入试验。目的：我们收集了药物和基因治疗对遗传性周围神经病有效性的证据。方法：我们在多个数据库中搜索了遗传性周围神经病治疗的随机对照试验 (RCT)、观察性研究和病例报告。两名研究人员独立提取和分析数据，使用牛津循证医学中心 2011 年证据水平结合 Jadad 量表评估研究质量。结果：在最初确定的 2046 项研究中，119 项试验符合我们的纳入标准，其中只有 36 项被纳入我们的最终分析。研究表明，抗坏血酸对 CMT1A 没有治疗益处，而巴氯芬、纳曲酮和山梨醇 (PXT3003) 的组合显示出一些疗效，但 III 期数据不完整。在 TTR 相关淀粉样多发性神经病中，tafamidis、patisiran、inotersen 和 revusiran 在高质量 RCT 中显示出显著益处。规模较小的研究表明 L-丝氨酸对 SPTLC1 相关遗传性感觉神经病、核黄素对 Brown-Vialetto-Van Laere 综合征 (SLC52A2/3) 有效，缺乏植烷酸的饮食对 Refsum 病 (PHYH) 有效。结论：本项目中强调的“可治疗”变异将在治疗药物组中被标记，以便在诊断时提醒临床医生，并能够及时治疗患有遗传性周围神经病的患者。