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LOXO-435 (LY3866288) - 礼来肿瘤学管道数据库
靶标成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 3 (FGFR3) 是高度保守的 FGFR 跨膜受体家族的成员。1-3 有四种 FGF 受体，FGFR1-4，每种受体由细胞外配体结合结构域、跨膜结构域和细胞内酪氨酸激酶结构域组成。2,3 细胞外结构域与 FGF 家族配体高亲和力成员结合后诱导的受体二聚化导致细胞内结构域磷酸化和磷脂酶 Cγ、PI3K-AKT、RAS-MAPK-ERK 和 STAT 通路激活，在多种生物和发育过程中发挥关键作用。 1,3,4 FGFR3 异常在各种肿瘤类型中都起着致癌基因的作用，在 15% 至 20% 的晚期膀胱尿路上皮癌、约 15% 的子宫癌肉瘤、约 5% 的子宫内膜癌中均有发现，在其他实体肿瘤恶性肿瘤中出现的频率较低 (<5%)。2,3,5,6 激活 FGFR3 的改变多种多样，包括点突变、融合、扩增和过表达。1-4 FGFR3 失调会促进肿瘤发生和肿瘤细胞增殖、迁移和存活。1-4,7 抑制致癌 FGFR3 对晚期尿路上皮癌患者有临床益处；然而，目前批准的非针对 FGFR3 的 FGFR 靶向疗法疗效有限、剂量限制性脱靶毒性和易产生耐药突变。6,8
针对三阴性乳腺癌的小分子疗法：起源、挑战、机遇和作用机制
摘要：三阴性乳腺癌 (TNBC) 细胞缺乏雌激素受体 (ER)、孕激素受体 (PR) 和人表皮生长因子受体 2 (HER2)，约占所有乳腺癌的 10–15%。TNBC 具有高度侵袭性，生长速度更快，转移和复发的风险更高。尽管如此，化疗仍然是治疗 TNBC 的广泛使用的方法之一。本研究回顾了 TNBC 亚型的组织学和分子特征、异常表达的信号通路以及针对这些通路的小分子，无论是单独使用还是与其他治疗药物（如化疗药物、免疫疗法和抗体-药物偶联物）联合使用；还回顾了它们的作用机制、挑战和未来前景。使用从 SciFinder、PubMed、ScienceDirect、Google Scholar、ACS、Springer 和 Wiley 数据库收集的文献进行了详细的分析性审查。发现几种小分子抑制剂可用于治疗 TNBC。研究了小分子发挥作用的作用机制和不同信号通路，包括临床试验（如果报告）。这些小分子抑制剂包括布帕利西布、依维莫司、凡德他尼、阿帕替尼、奥拉帕尼、红景天苷等。讨论了一些与 TNBC 有关的信号通路，包括 VEGF、PARP、STAT3、MAPK、EGFR、P13K 和 SRC 通路。由于缺乏这些生物标志物，治疗 TNBC 的药物开发具有挑战性，化疗是主要的治疗剂。然而，化疗与化学耐药性和对健康细胞的高毒性等副作用有关。因此，对专门针对 TNBC 中异常表达的几种信号通路的小分子抑制剂的需求持续存在。我们试图涵盖该领域的所有最新进展。任何遗漏都是无意的。
主要研发管道：5DXD ADC
AGA: actionable genomic alterations, BTC : biliary tract cancer, BC: breast cancer, CRC: colorectal cancer, CRPC: castration-resistant prostate cancer, ESCC: esophageal squamous cell carcinoma, ES-SCLC: extensive stage-small cell lung cancer, GC: gastric cancer, NSCLC: non-small cell lung cancer, SCCHN: squamous cell头颈癌，SCLC：小细胞肺癌，TNBC：三重阴性乳腺癌
管道资产和临床试验附录-Q2 2024
*与第三方的无效或其他联盟关系**其他指示或候选人也在注册1。GSK具有共同开发和商业化候选人2的全球独家许可选项。在I/II阶段研究中在I/II阶段研究中
Pfizer Pipeline
实际结果与此类陈述所表示或暗示的结果有重大不同。不能保证临床研究成功的管道产品，这些产品将获得必要的监管批准，或者证明它们将在商业上取得成功。如果基本假设证明不准确，风险或不确定性实现，则实际结果可能与前瞻性陈述所规定的或暗示的结果有重大差异。Additional information regarding these and other factors can be found in Pfizer's Annual Report on Form 10-K for the fiscal year ended December 31, 2023 and its subsequent reports on Form 10-Q, including in the sections thereof captioned “Risk Factors” and “Forward-Looking Information and Factors That May Affect Future Results”, as well as in our subsequent reports on Form 8-K, all of which are filed with the U.S. Securities and Exchange Commission and available at www.sec.gov和www.pfizer.com。
开发高通量管道以单细胞分辨率表征小胶质细胞的形态状态
我们感谢 Ciernia 实验室和 Pavlidis 实验室成员在整个项目过程中的实验室会议上提供的周到反馈和建议。我们还要感谢 Wai Hang (Tom) Cheng，他的帮助对于学习如何在 Axioscan 幻灯片扫描仪上成像以及开始进行小胶质细胞形态分析至关重要；Nicholas Michelson，他的帮助对于在 ImageJ 中排除 MicrogliaMorphology 各种特征的代码故障非常有帮助；以及 Dylan Terstege，他在发布之前慷慨地提供了用于 FASTMAP 对齐 Allen Brain Atlas 的材料。我们还要感谢 Brian MacVicar 博士与我们分享他实验室的 Cx3cr1- GFP 小鼠，我们将其用于 2xLPS 体内实验。我们感谢通过 Dynamic Brain 提供的资源
安全指令 (SD) Pipeline-2021-02E
第 II.A.3 节增加了新的语言，明确规定如果业主/运营商已将业主/运营商网络安全实施计划 (CIP) 中的特定安全措施全部或部分委托给托管安全服务提供商或与其分担责任，则业主/运营商将根据本安全指令全权负责确保遵守业主/运营商的 TSA 批准的 CIP 和本安全指令。第 II.A.4 节增加了新的语言，明确规定授权代表由业主/运营商授权协调和/或开展本安全指令所要求和/或业主/运营商的 TSA 批准的 CIP 中包含的活动。如果授权代表不遵守业主/运营商的 TSA 批准的 CIP 和本安全指令的适用要求，业主/运营商和授权代表均需承担责任。
石油和管道局 2023-24 年帐目
我很高兴向石油和管道局 (OPA) 提交 2023-24 年度报告和账目。过去的一年，我们在实现成为国防部海陆空燃料储存和供应卓越中心的宏伟目标方面取得了首次重大进展。该机构的执行团队和员工再次成功履行了我们不断扩大且日益多样化的客户和股东承诺，同时专注于所有站点的安全关键合规项目活动，这些活动现在包括海外活动，尤其是在新加坡。我们的主要目标是以我们的文化为基础，安全地开展所有活动，并且不对环境造成任何损害——我很高兴地报告，我们继续安全地工作，没有对我们的员工造成重大伤害，也没有发生环境事件。我们全年继续实现合规目标，并成功地在我们的英国站点提供了 83 个储罐的容量。我们的客户群继续多样化，我们能够提供的服务范围也在不断多样化。然而，我们非常重视确保继续为主要客户皇家海军提供优质服务，在充满挑战的地缘政治环境下，我们完全满足了对燃料的需求。我们继续加强在新加坡设施的活动，以改善基础设施并加强安全文化，所有这些都得到了外部当局的认可。我们的团队与国防基础设施组织 (DIO) 合作，安全地启用了位于 Thanckes 的新码头。我们的运营维护协调员正在为空军司令部提供宝贵的技术支持。我们继续为商业客户提供多余的安全存储容量。我们的团队一直努力提高其在英国和海外为一系列国防客户提供技术和咨询服务的能力，包括空军司令部、战略司令部和燃料转型计划。在我们的活动量和多样化都大幅增加的情况下，有效地为我们不断扩大的产品组合提供资源仍然是一个挑战。我们已经重组并更新了我们的运营、技术和项目管理团队，但仍有更多工作要做，特别是在构建企业资源方面，这对于支持客户对我们的快速增长至关重要。我对学徒计划的成功感到特别自豪——今年，我们欢迎了四名完成培训的学徒加入我们的正式员工队伍，我们计划在未来一年扩大该计划。2024 年 1 月，我们的赞助商代表从 Fay Sandford 改为 Joe Dean，OPA 董事会发生了小幅变化。代表董事会，我要感谢我们的员工在过去一年中做出的宝贵贡献。