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FGFR1 和 PLK1 抑制剂的协同作用靶向 KRAS 突变癌症的代谢缺陷
KRAS 癌蛋白在人类癌症中常见突变，但专门针对 KRAS 驱动肿瘤的有效疗法仍然难以捉摸。在这里，我们表明成纤维细胞生长因子受体 1（FGFR 1）和 polo 样激酶 1（PLK 1）抑制剂联合治疗在体外和体内 KRAS 突变肿瘤模型中引起协同细胞毒性。FGFR 1 和 PLK 1 的药理学和遗传抑制产生协同作用，增强 KRAS 突变肺癌和胰腺癌（但不影响结肠癌和 KRAS 野生型癌细胞）的抗增殖作用和细胞死亡。从机制上讲，共同靶向 FGFR 1 和 PLK 1 会上调活性氧（ROS），导致氧化应激激活的 c-Jun N 末端激酶（JNK）/p 38 通路和 E 2 F 1 诱导的细胞凋亡。我们进一步阐明了自噬可防止 PLK 1 /FGFR 1 抑制剂的细胞毒性，而通过临床批准的氯喹拮抗补偿机制可充分发挥 PLK 1 和 FGFR 1 靶向治疗的治疗潜力，在 KRAS 突变患者来源的异种移植和 Kras 诱发的肺腺癌基因工程小鼠模型中产生强效且持久的反应。这些结果表明 FGFR 1 和 PLK 1 在代谢应激监测中发挥着以前未被重视的作用，并展示了一种用于治疗 KRAS 突变癌症的协同药物组合。
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自1988年以来，我们一直在生产运动和技术服装，能够提高那些喜欢练习和体育体育运动的人的表现，并确保质量，安全性和舒适性的最高标准。Customer服务和护理是我们的首要任务：我们的主要责任是照顾和满足客户的需求。让我们与主要竞争对手区分开来的是，我们是欧洲团队服装领域的第一家获得Oeko-Tex Standard 100认证的公司，进一步证明了为什么我们可以为每天所做的工作感到自豪。整个生产链在其在圣波罗托里尔的总部进行了管理，以及所有制造阶段的开发：从原材料的选择到图形设计，从原型生产到完成服装的运输。我们选择生产自己的物品，因为由于我们内部进行的一丝检查，它使我们能够最大程度地安全安全。每天，我们有效的公司管理人员都在努力监视和侵害组织和控制，优化流程并降低效率低下，从而提高我们的产品和服务的质量。我们每天所做的这项纯粹的努力为我们赢得了ISO 9001：2015认证。
DNA 损伤修复是胰腺癌的治疗目标：状态
摘要复杂的重排模式和有丝分裂错误是大多数胰腺导管腺癌 (PDAC) 的标志，尽管近年来治疗取得了一些进展，但该疾病的预后仍然不容乐观。DNA 双链断裂 (DSB) 最有可能引发基因组不稳定，而 DNA 损伤修复 (DDR) 途径对于在多种损伤类型之后维护基因组完整性至关重要。两种主要修复途径主导 DSB 修复以保护基因组完整性：非同源末端连接和同源重组 (HR)。在遗传性和散发性 PDAC 中，HR 缺陷以及其他 DDR 途径（如 BRCA1、BRCA2、ATM 和 PALB2）的改变都经常发生。胰腺癌的个性化治疗仍处于起步阶段，缺乏预测性生物标志物。 DDR 缺陷可能使 PDAC 容易受到潜在的新治疗干预的影响，这种干预会使 DNA 损伤负荷超过可容忍的阈值，例如由聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂诱导的损伤负荷。胰腺癌奥拉帕尼持续治疗 (POLO) 试验表明，在 PDAC 和种系 BRCA1/2 突变患者中，与安慰剂相比，奥拉帕尼作为维持治疗可改善铂类诱导化疗后的无进展生存期，这为该患者亚组带来显著改善结果的巨大希望。本综述总结了 DDR 与 PDAC 之间的关系、DNA 修复突变的普遍性和特征以及 PDAC 和 DNA 修复缺陷患者的临床管理选择。
利用针对细胞蛋白的化合物抑制人类巨细胞病毒复制
收到日期：2022 年 7 月 12 日；接受日期：2022 年 8 月 29 日；发布日期：2022 年 10 月 10 日 作者隶属关系：1 伦敦大学圣乔治学院感染与免疫研究所，英国伦敦。 * 通讯作者：Blair L. Strang，bstrang@sgul.ac.uk 关键词：青蒿素；化合物；巨细胞病毒；药物；激酶；重新利用；筛选；病毒。 缩写：CLK2，细胞周期蛋白依赖性激酶样激酶 2；CREB，cAMP 反应结合蛋白；DYRK1A、DYRK1B、DYRK2，双特异性酪氨酸磷酸化调节激酶 1A、1B 和 2。；GCV，更昔洛韦；HCMV，人类巨细胞病毒； HIPK1 和 HIPK4，同源域相互作用蛋白激酶 1 和 4；HIV，人类免疫缺陷病毒；IE，立即早期；MAP4K4，丝裂原活化蛋白激酶激酶激酶 4。；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MIEP，主要立即早期启动子；MNK，MAP 激酶相互作用丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶；MSK1，丝裂原和应激激活激酶 1；PKA，蛋白激酶 A；PLK1，polo 样激酶 1；PRKD1、PRKD2 和 PRKD3，蛋白激酶 D1-D3；PRKG1、PRKG2，cGMP 依赖性激酶 1 和 2；PRKX，蛋白激酶，x 连锁。； ROCK1、ROCK2、rho 相关、卷曲螺旋蛋白激酶 1 和 2；SARS-CoV-2、严重急性呼吸综合征冠状病毒 2；SLFN11、Schlafen 蛋白 11；VGCV、缬更昔洛韦。001795 © 2022 作者
通过靶向有丝分裂激酶 PLK1 优先杀死四倍体结肠癌细胞
摘要背景/目的：染色体不稳定性是不同类型癌症（包括结直肠癌）进展的一个众所周知的因素。染色体不稳定性导致严重的核型重排和非整倍体。四倍体构成了致癌过程中多倍体/非整倍体级联的中间阶段，四倍体细胞对化疗特别有抵抗力。抑制有丝分裂蛋白 polo 样激酶 1 (PLK1) 是否会阻止四倍体结肠癌细胞的存活尚不清楚。方法：用 siPLK1 转染二倍体和四倍体细胞或用 PLK1 抑制剂 Bi2536 与纺锤体毒药联合处理。通过结晶紫染色和克隆形成测定评估细胞毒性。流式细胞术评估分析了许多细胞凋亡参数和细胞周期阶段。使用 CompuSyn 软件计算了 Bi2536 与紫杉醇、长春新碱或秋水仙碱之间的协同作用。结果：抑制或消除 PLK1 可阻止结肠癌细胞（特别是四倍体细胞）的存活。PLK 抑制引起的细胞死亡是由于有丝分裂滑移，随后激活了细胞凋亡的内在途径。我们进一步证明，用 PLK1 抑制剂和微管聚合抑制剂长春新碱或秋水仙碱（而不是微管解聚抑制剂紫杉醇）联合治疗四倍体结肠癌细胞会产生致命的协同效应。结论：PLK1 抑制与微管靶向化学物质相结合，可作为针对四倍体癌细胞的有效治疗策略。
X 继续教育课程
课程主任 Ermellina Fedrizzi Pierfranco 和 Luisa Mariani 基金会 儿童神经精神病学名誉主任 IRCCS 基金会 C. Besta 神经病学研究所米兰 Elisa Fazzi 儿童和青少年神经精神病学部门 ASST Spedali Civili di Brescia 临床和实验科学系 布雷西亚大学 科学委员会 科学委员会 Emanuela Pagliano Mariani 基金会 复杂残疾中心 SC 儿童神经精神病学 2 - 癫痫学和发育神经病学 儿科神经科学系 IRCCS 基金会 Carlo Besta 神经病学研究所米兰 Giuseppina Sgandurra 临床和实验医学系 比萨大学 发育神经科学系 IRCCS Stella Maris 基金会 比萨 Sabrina Signorini Mariani 基金会 “不仅仅是眼睛在成长”中心 发育神经眼科中心 儿童神经精神病学 UOC IRCCS C. Mondino 国立神经病学研究所基金会 帕维亚 Antonio Trabacca严重残疾儿童及青少年科学院神经康复中心 IRCCS Eugenio Medea - 布林迪西我们的家庭协会 Chiara Germiniasi IRCCS Ca' Granda 基金会 Ospedale Maggiore Policlinico Milano
假酶Trib3对HER2受体途径进行负调节，并且是腔内乳腺癌良好预后的生物标志物
新的治疗靶标正在彻底改变结直肠癌的临床管理，并在转移性患者的结果中开放了新的视野。Polo之类的抗肿瘤抑制剂像抗肿瘤剂一样具有很高的潜力，但是，耐药性的出现是它们在临床实践中使用的主要挑战。克服这一挑战代表了当前药物发现研究中的一个热门话题。BI2536抗性结直肠癌细胞系HT29 R，RKO R，SW837 R和HCT116 R在体外生成，并通过T/C比例通过IG 50分析和异种移植模型验证。通过Sanger方法对PLK1基因的外显子1和2进行了测序。AXL途径，上皮到间质转变（EMT）和多药耐药性（MDR1）在抗性细胞中通过qPCR和Western blot进行了研究。辛伐他汀作为重新敏化药物在体外进行了测试，并在体外和体内验证了药物组合策略。PLK1基因突变R136G是针对RKO r的。AXL途径槽Twist1转录因子被鉴定为HT29 R，SW837 R和HCT116 R系中涉及的一种机制之一，诱导了MDR1的EMT和上UPRE。辛伐他汀能够损害自适应耐药性激活的机制及其与BI2536在体外和体内重新敏感性抗性细胞的结合。靶向甲谷酸盐途径有助于在体外和体内重新敏感性BI2536耐药细胞，从而成为PLK1抑制剂临床管理的新策略。
媒体发行澳大利亚澳大利亚的媒体发行，通过智能能源集团的收购进入太阳能光伏和电池市场
Keysborough，VIC- 2024年8月2日-Rinnai Australia Pty Ltd（Rinnai）是热水，供暖和冷却解决方案的领导者，宣布收购Smart Energy Group Pty Ltd（Smart Pty Ltd（Smart Pty Energy），这是一家领先的可再生能源零售商，专用于完整的Solar PV Systems和电池存储。这次收购代表了两家公司的重要一步，增强了他们在可再生能源领域的能力和产品。通过这次收购，Rinnai旨在通过将Smart Energy在可再生能源，客户服务和高质量的太阳能PV Systems与电池的高质量太阳能系统方面的专业知识结合在一起，为澳大利亚可再生能源的可再生能源目标做出积极贡献。“欢迎Smart Energy进入Rinnai团队，完全符合我们为澳大利亚家庭和企业提供创新和对环境负责的解决方案的愿景，” Rinnai Australia董事总经理Lucas Van Raay说。“这一战略举动使我们能够加速澳大利亚的可再生能源技术，提供完全集成的解决方案，将能源效率与家庭舒适性和便利性相结合。”在澳大利亚经营50多年的运营，Rinnai在创新，质量和诚信方面取得了良好的声誉。智能能源的收购是通过增加了著名的澳大利亚品牌Brivis，Polo，Apac和Izone的增长来巩固其作为热水，冷却，冷却和家庭自动化空间中综合制造商和供应商的地位的。Rinnai期待着智能能源加入Rinnai集团的公司，并致力于在澳大利亚可再生能源市场中推动进步，可持续性和客户满意度。
服用抗血栓药物患者的区域麻醉 ESAIC/ESRA 联合指南
来自奥地利维也纳福音医院和西格蒙德弗洛伊德私立大学麻醉与重症监护系（SK）、西班牙瓦伦西亚拉菲大学医院麻醉学与重症监护系（RF）、欧洲乔治蓬皮杜医院麻醉学与重症监护系、巴黎公共医院援助（AG）、法国巴黎大学 INSERM UMRS-1140（AG）、Doctor Peset 大学医院麻醉学与重症监护系（JL）、西班牙瓦伦西亚瓦伦西亚大学外科系（JL）、葡萄牙波尔图 Polo Porto 医院麻醉学与重症监护系（CL）、英国格拉斯哥格拉斯哥大学格拉斯哥皇家医院麻醉疼痛医学与重症监护系（AM），麻醉和重症监护医学系，AUVA 林茨创伤中心，林茨（CJS）；路德维希玻尔兹曼实验和临床创伤学研究所，AUVA 创伤研究中心，维也纳，奥地利（CJS），麻醉系，鲁汶大学医院。比利时鲁汶天主教大学 (EV)、萨尔大学医学中心和萨尔大学医学院麻醉学、重症监护和疼痛治疗系、洪堡/萨尔 (TV)、德国柏林弗里德里希斯海因维瓦特斯医院麻醉学、重症监护医学、急诊医学和疼痛治疗系 (CVH)、英国诺福克郡诺里奇诺福克和诺里奇大学医院 NHS 信托麻醉学系 (MW)、丹麦哥本哈根哥本哈根大学皇家医院 Juliane Marie 中心儿科和产科麻醉学系 (AA)
生物医药与药物治疗
肾细胞癌 (RCC) 是最致命的泌尿系统癌症，临床实践表明，RCC 对常见疗法的耐药率极高。小檗碱是一种异喹啉生物碱，存在于不同种类的植物中，长期以来一直用于中药。它具有抗氧化、抗炎、抗糖尿病、抗菌和抗癌等多种特性。此外，小檗碱具有光敏特性，其与光动力疗法 (PDT) 相结合可有效对抗肿瘤细胞。本研究旨在评估小檗碱与 PDT 相结合对肾癌细胞系的影响。细胞活力测定显示细胞毒性以浓度和时间依赖性方式增加。小檗碱在所有分析的细胞系中均表现出有效的内化作用。此外，在用小檗碱与 PDT 相结合治疗后，观察到高光毒性作用，活细胞不到 20%。在本研究中，我们观察到活性氧 (ROS) 水平的增加伴随着自噬水平的增加和 caspase 3 活性导致的细胞凋亡，表明细胞死亡是通过这两种机制进行的。此外，抗癌药物的三种靶基因在 786-O 细胞中存在差异表达，即在用小檗碱联合 PDT 治疗后，血管内皮生长因子-D ( FIGF) 和人端粒酶逆转录酶 ( TERT ) 基因呈现低表达，而 Polo 样激酶 3 ( PLK3) 呈现过表达。在本研究中，拟议的治疗方法引发了与细胞增殖、肿瘤发生和血管生成有关的代谢物变化。因此，有可能表明小檗碱作为光动力疗法中的光敏剂具有良好的潜力，因为它对肾癌细胞诱导了显著的抗癌作用。