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Iclusig（普纳替尼）
o T315I 阳性 CML（慢性期、加速期或急变期） 使用限制：Iclusig 不适用于且不推荐用于治疗新诊断的 CP-CML 患者 (1)。Iclusig 带有黑框警告，提醒患者和医疗保健专业人员，接受 Iclusig 治疗的患者可能发生动脉和静脉血栓形成和闭塞，包括致命的心肌梗死、中风、脑大动脉血管狭窄、严重外周血管疾病以及需要紧急进行血运重建手术。有或没有心血管风险因素的患者（包括 50 岁以下的患者）均经历过这些事件。监测血栓栓塞和血管闭塞的证据，并根据严重程度中断或停用 Iclusig (1)。接受 Iclusig 治疗的患者发生心力衰竭，包括死亡。监测心脏功能，如出现新的或恶化的心力衰竭，应中断或停用 Iclusig (1)。接受 Iclusig 治疗的患者曾出现肝毒性、肝功能衰竭和死亡。监测肝功能并根据严重程度中断或停止使用 Iclusig (1)。Iclusig 可导致胎儿伤害。应建议育龄女性在使用 Iclusig 治疗期间以及最后一次服药后 3 周内采取有效的避孕措施 (1)。Iclusig 对 18 岁以下患者的安全性和有效性尚未确定 (1)。相关政策 Bosulif、Gleevec、Scemblix、Sprycel、Tasigna
处方信息| iClusig®（Ponatinib）
警告：动脉闭塞事件，静脉血栓栓塞事件，心力衰竭和肝毒性，请参阅完整的处方信息，以获取完整的盒装警告。•在经过iClusig治疗的患者中发生了动脉闭塞事件（AOE），包括死亡。AOE包括致命的心肌梗塞，中风，大脑大动脉血管的狭窄，严重的外周血管疾病以及需要紧急血运重建程序。患有或没有心血管危险因素的患者，包括50岁或以上的患者，经历了这些事件。监视AOE的证据。基于严重程度中断或停止iClusig。考虑福利风险，以指导重新启动iClusig的决定。（2.2，5.1）•经过iClusig治疗的患者发生了静脉血栓栓塞事件（VTE）。监视VTE的证据。基于严重程度中断或停止iClusig。（2.2，5.2）•心力衰竭，包括死亡，发生在经治疗的患者中。监测心力衰竭并按照临床指示管理患者。中断或停止新的或恶化的心力衰竭的iClusig。（2.2，5.3）•肝毒性，肝衰竭和死亡发生在经过iClusig治疗的患者中。监视肝功能测试。基于严重程度中断或停止iClusig。（2.2，5.4）
Iclusig®（ponatinib）——事先授权/通知
Iclusig (ponatinib) 是一种激酶抑制剂，适用于治疗新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病 (Ph+ ALL) 患者，与化疗联合使用，作为单药治疗其他激酶抑制剂无法治疗的 Ph+ ALL 患者或 T315I 阳性 Ph+ ALL 患者。Iclusig 还适用于对至少两种先前激酶抑制剂耐药或不耐受的慢性期 (CP) 慢性粒细胞白血病 (CML)、其他激酶抑制剂无法治疗的加速期 (AP) 或急变期 (BP) CML 患者以及 T315I 阳性 CML（慢性期、加速期或急变期）。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 还推荐使用 Iclusig 治疗嗜酸性粒细胞增多症和 FGFR1 或 ABL1 重排的骨髓、淋巴或混合谱系肿瘤以及胃肠道间质瘤。承保信息：会员需要满足以下承保标准。对于 19 岁以下的会员，处方将自动处理，无需承保审查。一些州规定，对于某些诊断或某些情况下的药品标签外使用，必须享受福利承保。一些州还规定使用其他 Compendium 参考资料。如果适用此类规定，则它们将取代福利文件或通知标准中的语言。2. 承保标准 a：
在酪氨酸激酶抑制剂中模拟普纳替尼耐药性......
补充图 2：与相应的对照系相比，K562 T315I-R 和 K562 DOX 55D-R 的普纳替尼 IC50 值显著增加。将细胞与连续浓度的普纳替尼孵育 2 小时，然后裂解以进行 p-CrkL 蛋白质印迹。 (A、B) 与相应的对照系 K562 T315I 和 K562 DOX 55D 相比，在 K562 T315I-R 和 K562 DOX-R 细胞系中观察到普纳替尼 IC50 增加。 (C、D) 与相应的对照系 K562 和 K562 DOX 相比，在 K562-R 和 K562 DOX-R 细胞系中观察到相似的普纳替尼 IC50。误差线表示 SD、n≥3、* p<0.05、** p<0.01 *** p<0.005。
iClusig®（Ponatinib）片剂，用于口服-AccessData.fda.gov
警告：动脉闭塞事件，静脉血栓栓塞事件，心力衰竭和肝毒性，请参阅完整的处方信息，以获取完整的盒装警告。•在经过iClusig治疗的患者中发生了动脉闭塞事件（AOE），包括死亡。AOE包括致命的心肌梗塞，中风，大脑大动脉血管的狭窄，严重的外周血管疾病以及需要紧急血运重建程序。患有或没有心血管危险因素的患者，包括50岁或以上的患者，经历了这些事件。监视AOE的证据。基于严重程度中断或停止iClusig。考虑福利风险，以指导重新启动iClusig的决定。（2.2，5.1）•经过iClusig治疗的患者发生了静脉血栓栓塞事件（VTE）。监视VTE的证据。基于严重程度中断或停止iClusig。（2.2，5.2）•心力衰竭，包括死亡，发生在经治疗的患者中。监测心力衰竭并按照临床指示管理患者。中断或停止新的或恶化的心力衰竭的iClusig。（2.2，5.3）•肝毒性，肝衰竭和死亡发生在经过iClusig治疗的患者中。监视肝功能测试。基于严重程度中断或停止iClusig。（2.2，5.4）
慢性粒细胞白血病模型显示，轮换使用普纳替尼和伊马替尼可暂时提高伊马替尼的疗效
慢性粒细胞白血病 (CML) 的靶向疗法有效，但很少能治愈。患者通常需要无限期治疗，这为药物耐药性的产生提供了充足的时间。耐药性问题是 CML 导致死亡的主要原因之一，因此任何预防耐药性的方法都很重要。药物轮换，即定期在不同药物之间切换治疗，就是这样一种选择，理论上可以延缓耐药性的发生。药物轮换疗法的体外测试是将其应用于动物或人体试验的第一步。我们开发了一种在 CML 细胞系中测试药物轮换方案的方法，该方法基于用适量的抑制剂培养细胞，中间穿插清洗程序和药物交换。在 CML 特异性细胞系 KCL-22 中评估了伊马替尼和普纳替尼的药物轮换。药物轮换最初减少了 KCL-22 细胞的生长，但细胞最终适应了该方案。我们的结果表明，在药物轮换中，普纳替尼会暂时使细胞对伊马替尼敏感，但这种效果是短暂的，经过几个治疗周期后最终会消失。本文讨论了这一观察结果的可能解释。
原始文章Asciminib和Ponatinib对表达BCR-ABL1 T315I-COMPOND突变的CML细胞发挥协同抗塑性作用
摘要：Ponatinib是针对BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该抑制剂（TKI）成功地用于BCR-ABL1 T315I +慢性髓样白血病（CML）中。但是，在这些患者的治疗过程中可能会出现BCR-ABL1化合物突变，并可能导致耐药性。asciminib是一种新型药物，能够靶向包括BCR-ABL1 T315I在内的大多数BCR-ABL1突变体形式，但仍针对大多数BCR-ABL1 T315I +化合物突变的亚cl孔无效。我们证明，Asciminib与Ponatinib协同诱导患者衍生的CML细胞系的生长避孕和凋亡，以及具有BCR-ABL1 T315I或T315I（T315I-a）的鼠BA/F3细胞。asciminib和Ponatinib还对BCR-ABL1转化细胞中的CRKL磷酸化产生了合作作用。羟基酸（HU）进一步增强了药物组合“ asciminib + ponatinib”的生长抑制作用，该药物最近被描述为抑制BCR-ABL1 T315I + CML细胞的增殖。合作药物作用。最重要的是，我们能够证明“ Asciminib+Ponatinib”和“ Asciminib+Ponatinib+Hu”的组合产生了CD34+ /CD38-CML干细胞中的Syner Gister凋亡诱导效果，该干细胞从患有慢性相CML或BCR-ABL1 T315I+CML的患者中获得。一起，assiminib，Ponatinib和Hu协同在多耐CML细胞中产生抗白血病作用，包括携带T315I+ BCR-ABL1化合物突变和CML干细胞的细胞。需要在即将进行的临床试验的框架内评估该TKI组合的临床功效。
肝毒性
摘要：小分子蛋白激酶抑制剂（PKI）已成为癌症患者的有效策略。然而，肝毒性是这些药物的主要安全问题，因为据报道大多数会增加转氨酶，并且很少（Idelalisib，Lapatinib，Pazopanib，Pazidartib，Pexidartinib，Ponatinib，Ponatinib，Regorafenib，Sunitinib）都有盒装标签的标签。由于大多数数据是由对相当选择的患者的预注册或注册试验引起的，因此PKI诱导的HEP毒性的确切速率不能很好地定义，并且上市后数据通常仅基于最严重的案例，而大多数实际实践研究并不包括药物脱离药物脱位的点。尽管这些副作用通常可以通过剂量调整或治疗悬浮液或切换到替代PKI而可逆，而死亡并不常见，但所有接受PKI的患者均应仔细预先评估和监测。这种并发症的管理需要单独定制的风险/受益比率，尤其是在对治疗反应的患者中。本评论报告了有关所有批准的PKI的肝毒性风险和管理的当前可用数据。
Theranostics CD19靶向HSP90抑制剂纳米颗粒...
基本原理：B细胞恶性肿瘤的常规化学疗法通常受到耐药性和由于非特异性靶向而引起的显着副作用的限制。这项研究旨在通过开发专门针对肿瘤细胞的纳米分娩系统来提高治疗效率，从而提高治疗精度并降低脱靶毒性。方法：使用TEM，HPLC，FTIR光谱，CCK-8测定法，流式细胞仪（FC）和IVIS Imaging评估CD19@NP/17-DMAG的构建，生物相容性和靶向能力。通过Western印迹，RT-QPCR，流式细胞仪，H＆E染色，BRDU分析和凋亡测定法评估了治疗功效。使用RNA测序，体内T细胞耗竭和CRISPR/CAS9技术研究了鼠B细胞恶性肿瘤中CD19@NP/17-DMAG的作用机理。结果：CD19@NP/17-DMAG纳米颗粒在与酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）（包括BCR-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABL-ABLE1-TARGARGEDSPARGEDS-SPARGEDSPECPENTIB and imatib and imatib and proppectrum proppectrum proppectrum proppectrum pondeppectrum conteppectrum）中结合使用BCR-ABL1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1⁺B-abl1的疗效增强。这种组合显着减轻了肿瘤负担，延长生存率并诱导了强大的抗肿瘤T细胞反应。RNA-SEQ分析表明，靶向治疗调节基因与细胞增殖，凋亡和抗原表现相关。 值得注意的是，这种治疗方法还增加了MHC I类（MHC-I）的表达，从而加强了BCR-ABL1 b-all细胞中的抗原表现。 基于Ponatinib的治疗已完全缓解，消除了最小残留疾病，并在BCR-ABL1⁺b-all中建立了长期的免疫记忆。RNA-SEQ分析表明，靶向治疗调节基因与细胞增殖，凋亡和抗原表现相关。值得注意的是，这种治疗方法还增加了MHC I类（MHC-I）的表达，从而加强了BCR-ABL1 b-all细胞中的抗原表现。基于Ponatinib的治疗已完全缓解，消除了最小残留疾病，并在BCR-ABL1⁺b-all中建立了长期的免疫记忆。此外，CD19@NP/17-DMAG在另一个B细胞恶性肿瘤模型A20淋巴瘤中有效，肿瘤的生长显着减慢和扩增T细胞反应。结论：这些发现突出了CD19@NP/17-DMAG系统是一种有希望的治疗方法，既可以增强T细胞免疫反应，又可以最大程度地减少B细胞恶性肿瘤的副作用。
优化年轻和老年人中急性淋巴细胞白血病的治疗：新药和不断发展的范式
摘要在过去的十年中，针对急性淋巴细胞白血病患者（所有）患者的可用治疗方法迅速扩大，并同时了解影响疾病生物学和临床结果的基因组特征。With the development of the anti-CD22 antibody-drug conjugate inotuzumab ozogamicin, the CD3-CD19 bispeci fi c T-cell engager antibody blinatumomab, CD19 chimeric antigen receptor T-cell therapy, and the potent BCR-ABL1 tyrosine kinase inhibitor ponatinib, the outlook of ALL in both younger and老年人大大改善了。高效药物的可用性提出了有关这些药物的最佳组合和序列，将其纳入前线方案以及造血干细胞移植的作用的重要问题。在这篇综述中，我们讨论了所有人治疗中迅速发展的范式，强调了建立和有效的方案，并有望在正在进行的临床试验中评估的新疗法。我们专门针对一线和打捞环境中的新型组合方案，这些方案在所有人的治疗方面都会达到新的护理标准。