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CX-072（PACMILIMAB），prodody PD
抽象背景Probody®Therapeics是抗体前药，旨在通过肿瘤相关蛋白酶激活。这种条件激活限制了抗体与肿瘤微环境的结合，从而最大程度地减少了“非肿瘤”毒性。Here, we report the phase 1 data from the first-in-human study of CX-072 (pacmilimab), a Probody immune checkpoint inhibitor directed against programmed death-ligand 1 (PD-L1), in combination with the anti-cytotoxic T-lymphocyte- associated protein 4 (anti-CTLA-4) antibody ipilimumab.方法（n = 27）具有晚期实体瘤（幼稚至PD-L1/程序性细胞死亡蛋白1或CTLA-4抑制剂）的方法。该多中心，开放标签，第1/2期研究（NCT03013491）的1阶段组合治疗剂量降低部分。剂量升级Pacmilimab/ipilimumab遵循标准的3+3设计，并持续到确定最大耐受剂量（MTD）。pacmilimab+ipilimumab每3周静脉内服用四个周期，其次是每2周作为单一疗法进行一次Pacmilimab。主要目标是鉴定剂量限制毒性和MTD的确定。其他终点包括客观响应率（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果二十七名患者参加了PACMILIMAB（mg/kg）+ipilimumab（mg/kg）剂量 - 降低队列：0.3+3（n = 6）； 1+3（n = 3）; 3+3（n = 3）; 10+3（n = 8）; 10+6（n = 6）;和10+10（n = 1）。MTD和建议的2剂量为PACMILIMAB 10 mg/kg+ipilimumab每3周一次进行3 mg/kg。由于AES，三名患者（11％）停止治疗。限制剂量毒性发生在三名患者中，一名患者为0.3+3剂量水平（3级呼吸困难/肺炎），两种剂量为10+6剂量水平（3级结肠炎，3级，3级增加了天冬氨酸氨基转移酶）。与PACMILIMAB相关的3-4级不良事件（AES）和3-4级与免疫相关的AE分别报告了9例（33％）和6名（22％）患者。总体反应率为19％（95％CI 6.3至38.1），其中一个完整（肛门鳞状细胞癌）和四个部分反应（未知的癌症
e001235.full.pdfCX-072（PACMILIMAB），Probody®PD
抽象的背景探针®治疗药是抗体前药，通过肿瘤相关蛋白酶在肿瘤微环境中激活，从而将活性限制为肿瘤微环境并最小化“非肿瘤”毒性。我们报告了CX-072（PACMilimab）的第一研究剂量 - 定量和单药扩展相位数据，这是针对针对编程死亡配体1（PD-L1）的概率检查点抑制剂。该多中心，开放标签研究（NCT03013491）的剂量升级阶段的方法，具有晚期实体瘤的成年人（天真到程序中降临至dephemed-Death-1/pd-l1或细胞毒性T-淋巴细胞毒性T-淋巴细胞4的抗原4抑制剂）与七剂量施用量施用七剂量的抑制作用。每14天静脉注射一次。主要终点是最大耐受剂量（MTD）的安全性和确定。在扩展阶段，患有六种预先指定恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌[TNBC]；肛门鳞状细胞癌[ASCC]；皮肤SCC [CSCC]；未差异降低的多余型肉瘤[UPS]；小肠腺癌[sba]和Thymic thymic [sba]；或高肿瘤突变负担（HTMB）肿瘤。主要终点是客观响应（实体瘤的响应评估标准v.1.1）。结果，未达到30 mg/ kg的剂量达到MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学发现，选择了10 mg/kg的建议2剂量（RP2D）。参加膨胀阶段的九十八名患者：TNBC（n = 14），ASCC（n = 14），CSCC（n = 14），UPS（n = 20），SBA（n = 14），TET（n = 8）和HTMB肿瘤（n = 14）。在RP2D接受PACMILIMAB的114例患者中，有10例患者（9％），6例患者（5％）的严重TRAES（5％）和由于两名患者的TRARES导致治疗停药（2％）（2％），据报道了与治疗相关的不良事件（TRAES）。≥3级与免疫相关的AE发生在两名患者中（皮疹，心肌炎）。高PD-L1表达（即> 50％的肿瘤比例评分）。在患者中观察到确认的客观反应
CX-2043，一种靶向Epcam的概率药物共轭，...
背景：抗体药物缀合物（ADC）的理想靶标有效地内化，并且在各种肿瘤类型的各种类型的患者中高度高度表达在肿瘤细胞上。EPCAM代表了大多数上皮癌中高度表达的目标的例子。然而，过去用全身性抗体疗法靶向EPCAM的努力在很大程度上失败了，这是由于表达高的正常组织的毒性（例如胃肠道和胰腺）。
CX-2029 是一种靶向 CD71 的 Probody 药物偶联物...
ACP=腮腺腺样囊性癌，CRC=结直肠癌，HCC=肝细胞癌，HN=头颈部鳞状细胞癌，MPM=恶性胸膜间皮瘤，NSC=非小细胞肺癌，aNSC=非小细胞肺癌（腺癌），sNSC=非小细胞肺癌（鳞状细胞癌），OC=卵巢癌，OCP=腮腺嗜酸细胞癌，OM=眼黑色素瘤，PAC=胰腺癌，PC=前列腺癌，PEC=血管周上皮样细胞肿瘤，STS=软组织肉瘤，TCC=膀胱癌，TC=甲状腺癌，TH=胸腺瘤或胸腺癌。RC、CRC 和 HCC 对微管抑制剂 (MTI) 不太敏感。* 表示患者仍在接受治疗。数据截止日期：2020年8月14日。
CX-072（pacmilimab），一种 Probody® PD-L1 抑制剂，...
摘要 背景 Probody ® 治疗药物是抗体前体药物，可在肿瘤微环境中被肿瘤相关蛋白酶激活，从而将活性限制在肿瘤微环境中并最大限度地降低“非肿瘤”毒性。我们报告了 CX-072（pacmilimab）首次人体研究的剂量递增和单药扩增期数据，CX-072 是一种针对程序性死亡配体 1 (PD-L1) 的 Probody 检查点抑制剂。方法 在这项多中心、开放标签研究 (NCT03013491) 的剂量递增阶段，晚期实体瘤成人患者（未使用过程序性死亡-1/PD-L1 或细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4 抑制剂）被纳入七个剂量递增队列之一，每 14 天静脉注射一次 pacmilimab。主要终点是安全性和确定最大耐受剂量 (MTD)。在扩展阶段，招募了患有六种预先指定的恶性肿瘤之一（三阴性乳腺癌 [TNBC]；肛门鳞状细胞癌 [aSCC]；皮肤鳞状细胞癌 [cSCC]；未分化多形性肉瘤 [UPS]；小肠腺癌 [SBA]；和胸腺上皮肿瘤 [TET]）；或高肿瘤突变负荷 (hTMB) 肿瘤的患者。主要终点是客观反应（实体肿瘤反应评估标准 v.1.1）。结果剂量高达 30 mg/kg 时未达到 MTD。根据扩展阶段的药代动力学和药效学结果，选择 10 mg/kg 的推荐 2 期剂量 (RP2D)。扩展期招募了 98 名患者：TNBC（n=14）、aSCC（n=14）、cSCC（n=14）、UPS（n=20）、SBA（n=14）、TET（n=8）和 hTMB 肿瘤（n=14）。在 RP2D 接受 pacmilimab 治疗的 114 名患者中，10 名患者（9%）报告了≥3 级治疗相关不良事件 (TRAE)，6 名患者（5%）报告了严重 TRAE，2 名患者（2%）因 TRAE 而停止治疗。2 名患者（皮疹、心肌炎）发生了≥3 级免疫相关不良事件。在 22/144 (19%) 名患者中观察到高 PD-L1 表达（即 >50% 肿瘤比例评分）。在患者中观察到了确认的客观反应
CX-2029，一种针对 CD71 的 PROBODY 药物偶联物（...
*CD71 表达通过使用专有抗体进行整体肿瘤染色来定义。**其他肿瘤类型包括腮腺腺样囊性癌 (n=2)；卵巢癌 (n=2)；皮肤黑色素瘤 (n=1)；子宫内膜癌 (n=1)；肝细胞癌 (n=1)；间皮瘤 (n=1)；眼黑色素瘤 (n=1)；腮腺嗜酸细胞癌 (n=1)；胰腺癌 (n=1)；血管周上皮样细胞肿瘤 (n=1)；胸腺瘤/胸腺癌 (n=1)；甲状腺癌 (n=1)。
第一阶段，对患有晚期实质性肿瘤恶性肿瘤的成年人的概率治疗CX-2029的第一研究
摘要◥目的：Accomlaim-CX-2029是CX-2029的第一批人类研究，一种靶向CD71的药物 - 药物结合物（转铁蛋白受体1）在患有晚期实体瘤的成年人中。尽管转铁蛋白受体在多种肿瘤类型中高度表达，但由于其在正常细胞上的广泛表达，它尚未被认为是抗体 - 药物共轭物（ADC）的靶标。cx-2029是一种与单甲基auristatin e共轭的专有抗CD71抗体的掩盖形式，旨在通过肿瘤微环境在肿瘤微环境中未面积，从而限制了肿瘤的毒性，限制了肿瘤的毒性，并为此限制了以前不可解决的目标。实验设计：这是一项剂量降低，多中心试验，用于评估CX-2029的安全性，药代动力学，药效学和抗肿瘤活性。主要终点是确定最大耐受剂量（MTD）和周期1
针对‘无药可用’的驱动蛋白 KRAS...
摘要：本综述总结了针对上皮癌细胞内驱动基因的合成药物和生物制剂的最新发展，重点是 KRAS，并为该领域提供了当前的观点和潜在线索。与生物制剂相比，小分子抑制剂 (SMI) 易于穿透细胞，因此能够靶向细胞内蛋白质。然而，SMI 经常受到多效性影响、脱靶细胞毒性和不可避免地引起耐药性的影响。相比之下，生物制剂是受细胞进入限制的更大分子，但如果克服这一问题，它们可能会具有更具体的效果和更少的治疗诱导耐药性。过去两年令人振奋的突破包括非共价 KRAS G12D 特异性抑制剂的工程设计、probody 双特异性抗体、药物-肽偶联物作为 MHC 限制性新抗原以促进 T 细胞的免疫反应，以及在乳腺癌和胰腺癌的过继细胞治疗方面取得的成功。
揭露新承诺：扩大抗体 - 药物缀合物的抗原景观
在本期的临床癌症研究中，约翰逊和联盟（1）报告了CX-2029的第一个人类I期研究的剂量降低结果，CX-2029是一种新型探险药物偶联物（PDC），靶向转铁蛋白受体1（TFR1/CD71）。这项工作是第一个在临床上验证CD71作为抗体 - 药物缀合物（ADC）的新靶标。ADC的承诺依赖于通过接头连接到细胞毒性有效载荷的肿瘤抗体的概念。在抗原结合后，ADC被内在化，链接器的裂解发生，有效载荷介导的细胞死亡将发生。这种治疗方式具有提高效率的潜力，同时限制了常规化学疗法的毒性，总体上增加了常规药物的治疗指数。尽管在过去几十年中几百个ADC进入了该诊所，但截至2021年4月，FDA仅批准了10个ADC，在过去的两年中，其中的五年批准了其中的五年。多个组件必须对齐才能建立成功的ADC：靶抗原选择，抗体构建体，接头稳定性以及有效载荷共轭和效力。所有这些领域都是领域重要发展的主题（图1）。到目前为止，一个重要的局限性是抗原选择，因为与血液学肿瘤不同，大多数实体抗原是相关的肿瘤，而不是肿瘤，因此有效载荷递送到正常组织已限制了ADC的治疗指数。因此，在该领域，很明显地需要开发以扩大ADC的抗原光谱。这是一个例子，是bivatuzumab，一种靶向CD44V6的ADC，一种受体大量存在于头和颈部鳞状细胞癌中，但同时在正常的角质形成细胞上，导致I期试验期间致命的皮肤毒性（2）。它值得注意的是，到目前为止，在10个ADC中，只有4种在靶向三种抗原的实体瘤中批准，该抗原，建立了良好的HER2（Trastuzumab Emtansine和Trastuzumab deruxtecan）和最近的Trop2和最近的Trop2（Sacituzumab Govitecan）和nectin4（sacituzumab govitecan）和nectine4（Enectine4）
TCCIA：探索癌症免疫疗法中circrna的综合资源 MSS/PMMR转移性结直肠癌的反应反应对组合免疫疗法的反应的多组分分子表征 基因表达亚型与结果的关联和... gamma delta t细胞中的急性髓样白血病 e001235.full.pdf CX-072（PACMILIMAB），Probody®PD
靶向免疫检查点的抽象背景免疫疗法在癌症治疗中越来越关注，强调了对预测性生物标志物的需求。圆形RNA（CIRCRNA）已成为肿瘤免疫的关键调节剂，尤其是在PD-1/ PD-L1途径中，并且在预测免疫疗法功效方面具有潜力。然而，尚未完全了解CIRCRNA在癌症免疫疗法中的详细作用。现有数据库专注于CIRCRNA概况或免疫疗法队列，但目前尚无平台可以探索Circrnas和抗肿瘤免疫疗法之间的复杂相互作用。结合了CircRNA概况，免疫疗法反应和临床结果的全面资源对于促进我们对Circrna介导的肿瘤免疫相互作用并发展有效的生物标志物至关重要。解决这些差距的方法，我们构建了癌症circrna免疫体图（TCCIA），这是第一个结合了circrna概况，免疫疗法反应数据以及跨多层类型的临床结果的数据库。TCCIA的构建涉及将标准化的预处理应用于原始测序FASTQ文件，以基于四种已建立的Circrna检测工具的合奏方法来表征Circrna概况，分析肿瘤免疫原型型，并通过免疫检查点构成的免疫疗法响应数据（ICBS）进行了免疫疗法响应数据（ICBS）。结果TCCIA包括从ICBS治疗的25个同类群体以及其他治疗方式中获得的4,000多个临床样本。数据库为研究人员和临床医生提供了一个基于云的平台，该平台可以在ICB的背景下对Circrna数据进行交互式探索。The platform offers a range of analytical tools, including browse of identified circRNAs, visualization of circRNA abundance and correlation, association analysis between circRNAs and clinical variables, assessment of the tumor immune microenvironment, exploration of tumor molecular signatures, evaluation of treatment response or prognosis, and identification of altered circRNAs in immunotherapy-sensitive and resistant tumors.为了说明TCCIA的效用，我们通过采用大规模黑色素瘤和膀胱癌同龄人的分析来展示两个例子，包括CIRCTMTC3和Circmga，这些例子在癌症免疫疗法中展现了不同Circrna表达的不同影响和临床意义。