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溴结构域和BET家族蛋白作为癌症治疗中的表观遗传靶标：它们的降解，目前的药物和可能的protac
数十年来，恶性肿瘤一直是对人类健康的主要威胁。研究表明，每年将诊断约2000万新的癌症新病例。1在包括抑制剂和抑制剂，单克隆抗体和免疫疗法的癌症治疗中记录了显着改善。小分子抑制剂可以与靶蛋白紧密结合以抑制酶活性并诱导细胞周期停滞或凋亡。然而，肿瘤细胞中的靶蛋白倾向于恢复其活性，从而导致通过在靶蛋白中过度表达或突变获得耐药性。2抗体蛋白质越来越受欢迎，其优势是长时间的药代动力学专业生物和高结合对靶标的效果。抗体的主要治疗途径是破坏细胞外蛋白质与蛋白质或配体之间的相互作用。此外，必须面临的一系列挑战包括膜的渗透率差，肠内给药和高成本。3 - 5 RNA干扰分子o te EN实现令人兴奋的活动
E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的
摘要：使用靶向嵌合体（Protac）和分子胶水降解的靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种强大的治疗方式，以消除从细胞中消除引起疾病的蛋白质。protac和分子胶降解器分别采用异性功能或单个小分子，以化学诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的近端降低并通过蛋白酶体泛素化并降低特异性蛋白质。虽然TPD是扩展可毒蛋白质组的有吸引力的治疗策略，但人类基因组编码的> 600 E3连接酶中仅相对较少的E3连接酶已被小分子用于TPD应用。在这里，我们回顾了迄今为止已成功利用TPD的现有E3连接酶，并讨论了启用化学蛋白质组学的共价筛选策略，以发现新的E3连接酶招聘人员。我们还提供了数百种E3连接酶内反应性半胱氨酸的化学蛋白质图图，该图可能代表了可能在药理上询问的潜在可韧带位点，以发现其他E3连接酶招聘器。
bcl-xl tr-fret分析套件
图1。BCL-XL TR-FRET分析套件原理的例证。含有Terbium标记的供体，染料标记的受体，BCL-XL，肽配体和抑制剂的样品孵育180分钟。抗His标记的供体与他标记的BCl-XL结合。Bcl-XL肽配体用生物素标记，该配体允许染料标记的链霉亲和蛋白受体与Bcl-XL肽配体结合。这导致了从Terbium到受体的Terbium激发后的能量转移。使用能够TR-FRET读数的荧光板读取器测量荧光强度，而620-665 nm的增加直接对应于Bcl-XL与Bcl-XL肽配体的相互作用。背景BCl-XL（B-Cell淋巴瘤 - 巨大），也称为BCl2L1，是Bcl-2蛋白质家族的成员，参与调节细胞凋亡。bcl-XL是Bcl-2蛋白的一部分，即被认为是促生物蛋白的蛋白，就像与其效应蛋白结合时，它们会抑制细胞凋亡。bcl-XL在线粒体膜的渗透性中起作用，允许细胞色素释放C。除了其在凋亡中的作用外，它还参与了神经生长，突触可塑性和神经保护作用。顾名思义，它们在B细胞淋巴瘤中的水平异常，可能有助于该疾病的进展。BCl-XL过表达在大约80％的淋巴瘤中发现，因此在癌症治疗中是一个有吸引力的靶标。最近，它通过控制免疫细胞，成纤维细胞和其他细胞类型的凋亡率来确定为自身免疫性疾病和衰老的参与者。已经探索了几种治疗方法，靶向BCl-XL，范围从小抑制剂（例如Navitoclax）到Protac（靶向嵌合体）。Protac 753b，一种针对Bcl-XL/BCl2对VHL（Von Hippel-Lindau）的Protac，已显示出可以增加化学疗法的影响，同时避免脱靶对血小板的脱靶作用，因为这些效果不表达VHL。小型抑制剂的进步也正在进行中，并有望为肿瘤学患者带来好处。
Bardoxolone 结合可实现 BRD4 的靶向蛋白质降解
靶向蛋白质降解 (TPD) 已成为一种强大的药物发现治疗方式 1 – 11 。实现这种治疗方式的一种策略是采用称为降解剂或蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 的异双功能小分子，其由三个组成部分组成：E3 连接酶募集剂；连接子；以及用于靶向目的蛋白 (POI) 的配体。通过将 E3 连接酶募集到 POI，所得的 PROTAC 能够以蛋白酶体依赖的方式诱导 POI 泛素化和降解（图 1 A）1 – 11 。虽然这种治疗方式具有巨大的潜力，但该领域面临的一个主要挑战是，尽管预测的 E3 连接酶超过 600 种，但仅鉴定出少数 E3 连接酶募集剂。已知和流行的 E3 连接酶募集剂包括募集 cereblon (CRBN) 的沙利度胺类免疫调节药物 (IMiD)、von-Hippel Lindau (VHL) E3 连接酶的羟脯氨酸基配体、与 MDM2 结合的 nutlins 以及针对 cIAP 的配体 (图 1 B) 1 – 15 。虽然这些募集剂可逆地与其相应的 E3 连接酶结合，但最近的研究表明，可以共价靶向 E3 连接酶的反应性小分子也可以用作 E3 连接酶募集模块，以在 TPD 应用中有效降解靶蛋白。这些亲电部分包括萜烯天然产物印楝素的衍生物，它可以共价结合 E3 连接酶 RNF114 上的无序半胱氨酸，CCW16 可以与 E3 连接酶 RNF4 上的锌配位半胱氨酸反应，KB02 可以共价靶向 cullin E3 连接酶 DCAF16（图 1B）16-19。共价 E3 连接酶募集剂有可能利用蛋白质内大量的亲核氨基酸残基，基于此成功，我们推测共价和可逆的 E3 连接酶募集可能是 PROTAC 开发中第三个尚未充分探索的领域（图 1B）。作为一种可能的作用机制，可逆共价修饰提供了持续靶标结合的潜力，同时避免永久性的蛋白质修饰——考虑到 PROTAC 的催化性质，这一特征特别令人感兴趣。虽然这一概念在药物发现环境中已被证明是强大的 20 – 25 ，但我们不知道它在 E3 连接酶募集方面的成功应用 26 , 27 。本文我们研究了小分子巴多索隆，它具有高反应性但可逆的 α-氰基酮异迈克尔受体，作为探索这一概念的第一个蛋白质降解剂的基础。
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。
EFPIA管道评论2021 Update 促进欧盟儿童的药物开发
缩写：靶向嵌合体（Protac），嵌合抗原受体T细胞（CAR -TS），抗体药物结合物（ADC），阿尔茨海默氏病（AD），急性淋巴细胞性白血病（AD），慢性疾病（SCD），慢性肺门疾病（COPD） - COPD -COPTIV - 链接： Cortellis，2020年8月；第二阶段包括I/II，II，IIA，IIB的阶段。III期包括II/III期和III期。 终止试验被排除在分析之外。 试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.comIII期包括II/III期和III期。终止试验被排除在分析之外。试验是行业赞助的，设备试验被排除在外； （1）Nature.com
ubiquitin-roteasome系统（UPS）的途径抑制剂的功能表征为
小分子降解者，例如靶向嵌合体（Protac）或分子胶的蛋白水解是药物开发的新方式，也是靶验证的重要工具。两种模态都通过两个独立但连接的配体（Protac）或通过改变E3结合表面以募集Neo-Substrate（Molecular Glues）的小分子的结合来募集E3泛素连接酶（POI）（POI）（POI）。如果适当地进行了优化，则两种方式都会导致POI降解。由于诱导的多步降解过程的复杂性，降解器评估的控制至关重要，并且在文献中通常使用。但是，到目前为止，尚未发布这些对照化合物及其适当用途的细胞效率的比较研究和评估。此外，机制的高度多样性需要各种小分子控制，以确保对研究系统的适当抑制，同时保持潜在的细胞毒性和对细胞途径的无意影响。在这里，我们仔细检查了一组泛素途径抑制剂，并评估了它们在CRBN和VHL介导的POI降解途径中的效力和效用。我们使用hibit系统来测量用对照化合物处理后的目标拯救水平。此外，使用多重高含量测定法研究了细胞健康。该测定面板使我们能够确定对照实验的无毒有效浓度，并在没有细胞毒性的情况下进行救援实验，这对泛素依赖性依赖性和独立途径的靶标降解产生了深远的影响。
精度肿瘤学：2023年在评论中
精确肿瘤学的范围继续随着药物的发展而扩展，具有新的作用机理，可以在更广泛的生物标志物选择的患者人群中对更广泛的靶标进行治疗干预。凭借我们对基于特定突变的临床意义的理解的进步以及共同发生的突变之间的上位关系，以及免疫环境在治疗选择中起作用的作用，将单个基因与单个治疗匹配的长期范围是快速发展的。这篇评论是评论系列（1）的精确度上的第二部分，它使用Oncokb在2023年为精确肿瘤学的进步提供了镜头。根据Oncokb，截至2023年11月，FDA批准了十二种治疗方法，用于独特的生物标志物选择的指示，并在过去一年的国家综合癌症网络（NCCN）指南中列出了六种生物标志物和适应症特定的治疗方法。此外，具有两种精度肿瘤疗法的令人信服的临床证据导致其纳入Oncokb中的3级研究剂（表1）。在这里，我们讨论了越来越多的可靶向分子改变以及蛋白质组学和免疫学生物标志物，它们越来越多地指导患者与新型药物的匹配，包括抗体 - 药物结合物（ADC）（ADC）和蛋白质分解 - 靶向靶向嵌合（Protac）（Protac）/蛋白质DENERINE对众多范围的群体促进群体和群体的群体群体的群体群体群体的群体。
小分子药物输送第2天轨道3
与我们一起进行两天的高级讨论和专业量身定制的内容，焦点创新和新兴技术，以确保成功的早期管道。我们精心设计的议程突出了新的大小分子靶标识别的早期药物发现中的最新突破。与领先科学家的小组进行了独家讨论，加剧了下一波科学创新的浪潮 - 包括在DMPK优化Protac中取得的进展，并促进了协作以加速神经退行性疾病研究。
2024 年药物研发
小分子发现领域正在继续探索创新和赋能的新范式，既采用日益多样化的化学模式，也利用现有研究领域的技术进步和应用。在关键领域中，基于 5 法则 (Ro5) 的 Lipinski 类型指导方针之外的小分子正在为发现和转化药物化学提供许多新方法。我们在本次会议中的专家发言人将重点介绍最新的研究策略、分子设计创新、工作流程和肽和 PROTAC 化学方面的经验教训，并重点介绍这些当代模式在扩展属性空间中的未来机会。