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双重免疫疗法在GI癌中的好处
缩写化学疗法：化学疗法； CI：置信间隔； CR：完全响应； CRC：大肠癌； ctDNA：循环肿瘤DNA； CTLA：细胞毒性T淋巴细胞相关的抗原-4； DMMR：有效的DNA不匹配修复； GI：胃肠道； HCC：肝细胞癌；人力资源：危险比； ICI：免疫检查点抑制剂； IPI：ipilimumab; Len：Lenvatinib； MCRC：转移性结直肠癌； MO：月份； MRD：最小残留疾病； MSI-H：微卫星不稳定性高； NE：无法评估； Nivo：Nivolumab； NR：未报告； NSCLC：非小细胞肺癌； OS：总体生存； PD（L）：程序性细胞死亡蛋白（配体）1; PFS：无进展的生存； Q3W：每3周一次； Q4W：每4周一次； SOR：Sorafenib； TRAE：与治疗相关的不良事件。
治疗转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性的肝脏靶向药物
缩写：ASO，反义寡核苷酸；ATTR(v)，(遗传性)转甲状腺素蛋白淀粉样变性；CM，心肌病；CRISPR，基因编辑技术（靶向基因敲除）；D/C，停产；GalNAc，三天线N-乙酰半乳糖胺；IV，静脉内；LNP，脂质纳米颗粒；PN，多发性神经病；SC，皮下；siRNA，小干扰RNA（核糖核酸）；Q3M，每3个月一次；Q3W，每3周一次；Q4W，每4周一次；QW，每周一次。a ASO导致RNase-H1介导的mRNA降解，siRNA导致Ago2介导的mRNA降解，CRISPR-Cas9导致DNA基因编辑。 b 截至 2022 年 5 月。c Eplontersen 也称为 ION-682884、IONIS-TTR-LRx 和 AKCEA-TTR-LRx。d 体重 <100 公斤患者的剂量；体重 ≥ 100 公斤患者的剂量为 30 毫克；e Vutrisiran 也称为 ALN-TTRsc02。f 正在进行剂量递增试验。
HER2低、超低乳腺癌病理精准诊断及新进展：叙述性综述
近日，抗体药物偶联物曲妥珠单抗（T-DXd）的关键性III期临床试验DESTINY-Breast06在2024年6月2日的ASCO会议上首次展示了详细数据，结果显示，在既往一线内分泌治疗进展的激素受体（HR）阳性/HER2低及HER2超低人群中，T-DXd使无进展生存期（PFS）获得了统计学和临床上显著改善。这项全球性、随机、开放标签的 III 期临床试验旨在比较 T-DXd（5.4 mg/kg，每三周一次）与研究者选择的化疗方案[医生选择的治疗 (TPC)：卡培他滨、紫杉醇或白蛋白结合型紫杉醇] 在表达 HR 阳性/HER2 低 [IHC 1+ 或 IHC 2+/原位杂交 (ISH)−] 或 HER2 超低 (0< IHC <1+) 的晚期或转移性乳腺癌患者中的疗效和安全性。DESTINY-Breast04 研究纳入了 HER2 低人群，使其成为一种新的可靶向的治疗亚型。DESTINY-Breast06 研究的纳入标准现在进一步扩大了 HER2 表达的范围，包括 HER2 超低患者，定义为 HER2 IHC 0 且膜染色，即 IHC >0 且 <1+。因此本研究对HER2表达概念的进一步细化有望为HER2超低组带来更精准的治疗方案，扩大T-DXd的受益人群。至于HER2超低在乳腺癌中最为重要的
在 III 期随机对照试验中，评估使用 nivolumab 联合或不联合 ipilimumab 与安慰剂治疗时超进展与疾病自然发展过程
摘要 背景 回顾性研究表明接受免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者存在疾病过度进展 (HPD) 的潜在风险。我们在两项随机双盲临床试验的事后分析中比较了使用 nivolumab±ipilimumab 治疗期间的 HPD 发生率与使用安慰剂的自然肿瘤进展。方法 ATTRACTION-2 将患有晚期胃癌或胃食管连接部癌 (GC/GEJC) 且在 ≥2 种先前治疗方案中出现进展的患者随机分配接受 nivolumab 3 mg/kg Q2W 或安慰剂治疗。CheckMate 451 将患有广泛性疾病小细胞肺癌 (ED SCLC) 且在接受一线化疗后持续完全/部分缓解或病情稳定的患者随机分配接受 nivolumab 240 mg Q2W、nivolumab 1 mg/kg+ipilimumab 3 mg/kg Q3W 治疗四次，然后接受 nivolumab 240 mg Q2W 或安慰剂治疗。 HPD 分析纳入了接受≥1 剂量研究药物且在基线和第一次治疗评估时进行肿瘤扫描的患者。HPD 定义为第一次治疗评估时靶病变最长直径总和 (SLD) 增加≥20%、≥50% 和≥100%。结果在 ATTRACTION-2 HPD 可评估人群中，243 名患者接受了 nivolumab 治疗，115 名患者接受了安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受 nivolumab 治疗的患者 SLD 增加≥20%（33.7% vs 46.1%）和≥50%（6.2% vs 11.3%）较少；但 SLD 增加≥100% 的比例相似（1.6% vs 1.7%）。在 CheckMate 451 HPD 可评估人群中，177 名患者接受了 nivolumab 治疗，179 名患者接受了 nivolumab+ipilimumab 治疗，175 名患者接受了安慰剂治疗。与安慰剂相比，接受 nivolumab 或 nivolumab+ipilimumab 治疗的患者中，SLD 增加≥20%（27.1%、27.4% vs 45.7%）、≥50%（10.2%、11.2% vs 22.3%）和≥100%（2.8%、2.8% vs 6.3%）的患者较少。结论：与安慰剂相比，Nivolumab±ipilimumab 与 GC、GEJC 或 ED SCLC 患者的进展率增加无关，这表明先前报告的 HPD 可能反映了某些患者的自然疾病过程，而不是 ICI 介导的进展。试验注册号 NCT02538666；NCT02267343。
urelumab的最终结果，抗CD137激动剂...
对免疫检查点抑制剂的抽象背景抗性和针对性治疗癌症是常见的。因此，需要新颖的免疫疗法。尿幼儿是一种单克隆抗体激动剂，与在T细胞上表达的CD137受体结合。在这里，我们报告了两项研究，这些研究评估了精选的晚期实体瘤患者的尿尿素与西妥昔单抗或nivolumab结合使用。方法CA186-018：转移性结直肠癌或头颈部转移性鳞状细胞癌（SCCHN）的患者在剂量评估阶段进行治疗，每3周（Q3W）+cetuximab 250 mg/mmmab urelumab 0.1 mg/kg（urelelumab-0.1）每周一次（urelumab-0.1）每周一次（urelumab-0.1）并在尿素膨胀阶段，尿素单抗8毫克扁平剂量（Uerelumab-8）Q3W+Cetuximab-250每周。CA186-107：剂量降低阶段包括先前治疗的晚期实体瘤（或治疗或治疗性黑色素瘤）的患者；每2周，患者每2周接受每4周+NIVOLUMAB 3 mg/kg（NIVOLUMAB-3）或240 mg（Nivolumab-240）的患者每4周接受每4周的尿素均固定剂量（尿素3）或尿素单抗-8。在扩张阶段，黑色素瘤，非小细胞肺癌或SCCHN的患者用尿路菌-8+Nivolumab-240治疗。主要终点是安全性和耐受性，次要终点包括功效评估。结果CA186-018：66名患者接受了研究治疗。最常见的与治疗相关的不良事件（TRAES）是疲劳（75％; n = 3），尿素尿症-0.1+cetuximab-250和皮肤炎（45％; n = 28），尿素型8+cetuximab-250。三名患者（5％）因TRAE（s）（尿素尿症8+cetuximab-250）而停产。黑色素瘤患者幼稚至一名患有SCCHN的患者的部分反应（客观反应率（ORR）为5％，尿素幼虫-8+cetuximab-250）。CA186-107：134名患者接受了研究治疗。 疲劳是最常见的TRAE（32％; n = 2，urelumab-3+nivolumab-3; n = 1，urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40，带有urelumab-8+Nivolumab-240）。 由于TRAE（s）（n = 1，urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1，urelumab-8+nivolumab-240）。CA186-107：134名患者接受了研究治疗。疲劳是最常见的TRAE（32％; n = 2，urelumab-3+nivolumab-3; n = 1，urelumab-8+Nivolumab-3; n = 40; n = 40，带有urelumab-8+Nivolumab-240）。由于TRAE（s）（n = 1，urelumab-3+nivolumab-3; n = 8; n = 8 n = 1 n = 1，urelumab-8+nivolumab-240）。。
在转移性结直肠癌患者 (pts) 中首次对 M9140 进行人体试验，M9140 是一种抗 CEACAM5 抗体药物偶联物 (ADC)，含有依沙替康有效载荷
背景：CEACAM5 是一种细胞表面蛋白，在成人健康组织中表达有限，但在各种腺癌中表达较高，尤其是在 CRC 中（。90% 的患者）。M9140 是第一个具有拓扑异构酶 1 抑制剂 (Top1i) 有效载荷 (exatecan) 的抗 CEACAM5 ADC。将 M9140 抗体骨架连接到有效载荷的 ß-葡萄糖醛酸连接子在循环中高度稳定（药物与抗体的比率 = 8）。在临床前模型中，M9140 已表现出强大的效力、抗肿瘤活性和旁观者效应。方法：本 1 期试验 (NCT05464030) 研究了 M9140 作为单一疗法 (Q3W [21 天周期的第 1 天]；IV) 对接受过 $2 线治疗的 CRC 成人 (ECOG PS # 1) 的安全性、耐受性、药代动力学 (PK) 和初步临床活性。第 1A 部分的主要目标是确定最大耐受剂量 (MTD) 和/或推荐扩展剂量 (RDE)。结果：在数据截止时（2024 年 1 月 19 日），来自美国、欧盟和日本的 40 名患者接受了 7 个剂量水平 (DL) 的治疗：0.6 mg/kg、1.2 mg/kg（各 n=3）、2.4 mg/kg（n=7）、2.6 mg/kg（n=4）、2.8 mg/kg（n=12）、3.0 mg/kg（n=4）和 3.2 mg/kg（n=7，包括 3 名接受主要 G-CSF 预防治疗的患者）。大多数患者接受过大量预先治疗（80% 接受过 3 线治疗；100% 接受过伊立替康治疗）。总体而言，6 名患者出现剂量限制性毒性 (DLT)；大多数是 DL 3.0 和 3.2 mg/kg 的血液学不良事件； 1 名患者（剂量为 2.8 mg/kg）出现 5 级脓毒症。报告最多的 3 级治疗 - 紧急不良事件 (TEAE) 为 16 名 (40.0%) 患者出现中性粒细胞减少症，11 名 (27.5%) 患者出现血小板减少症和贫血，10 名 (25.0%) 患者出现白细胞减少。未报告眼部毒性/间质性肺病 (ILD) 事件。根据 RECIST v1.1，最佳客观反应为 4 名 (10.0%) 患者（3 名已确认）出现部分反应 (PR)（所有剂量为 DLs 2.4 mg/kg）； 17 名 (42.5%) 患者病情稳定 (SD)，其中 6 名 (15.0%) 患者病情持续约 100 天，6 名 (15.0%) 患者病情进展 (PD)。总共 13 名 (32.5%) 患者的最佳总体反应无法评估，其中 6 名 (15.0%) 患者尚未接受治疗期间的肿瘤评估。初步中位无进展生存期 (PFS) 为 6.7 个月 (95% CI: 4.6, 8.4)。截至数据截止，15 名 (37.5%) 患者正在继续治疗。结论：M9140 在接受过大量治疗的晚期 CRC 患者中表现出令人鼓舞的活性，具有可控和可预测的安全性。与已获批准的含有 Top1i 有效载荷的 ADC 相反，未观察到 ILD 或眼部毒性。根据安全性、耐受性、初步临床活性、PK 和 PK/药效学建模数据，2.8 mg/kg 被宣布为 MTD，2.4 mg/kg 和 2.8 mg/kg 被选为 RDE，并已进入随机扩展研究。本研究的剂量扩展部分继续对 mCRC 中的 M9140 进行评估。临床试验信息：NCT05464030。研究赞助商：EMD Serono（CrossRef 资助者 ID：10.13039/100004755）。
Creelan-IOV-COM-202-Cohort-3A- ...
参考文献 1. Zhou S 等人。Front Immunol。2023；14：1129465。2. Schoenfeld AJ 等人。Cancer Discov。2024；14：1389–402。3. Garon B 等人。N Engl J Med。2015；37：2018–28。缩写 AE，不良事件；BOR，最佳总体缓解；CI，置信区间；CR，完全缓解；CY，环磷酰胺；DCR，疾病控制率；DOR，缓解持续时间；ECOG，东部肿瘤协作组；EGFR，内皮生长因子受体；EOA，评估结束；EOS，研究结束；EOT，治疗结束；FLU，氟达拉滨；GMP，良好生产规范；ICI，免疫检查点抑制剂；IL-2，白细胞介素-2；NE，不可评估； NR，未达到；NSCLC，非小细胞肺癌；ORR，客观缓解率；PD，进展性疾病；PD-L1，程序性细胞死亡-1配体；PR，部分缓解；PS，体能状态；Q3W，每 3 周一次；Q6W，每 6 周一次；RECIST，实体肿瘤疗效评价标准；SD，疾病稳定；SOD，直径总和；TEAE，治疗中出现的不良事件；TIL，肿瘤浸润淋巴细胞；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；TPS，肿瘤比例评分；wt，野生型。披露 Benjamin C Creelan：Achilles Therapeutics plc、Aptitude Health、AstraZeneca、Boehringer-Ingelheim、DAVA Oncology、ER Squibb & Sons, LLC、G1 Therapeutics, Inc、Hoffman LaRoche、Iovance Biotherapeutics、Jannsen、Johnson&Johnson、MJH Healthcare Holdings, LLC、OmniHealth Media、Regeneron、VJ HemeOnc；Kai He：AbbVie、Adaptimmune、Amgen、AstraZeneca、BioNTech SE、Bristol Myers Squibb、Genentech/Roche、GSK、Iovance Biotherapeutics、Lyell Immunopharma、Mirati Therapeutics、Obsidian Therapeutics、OncoC4、Perthera； Edward Garon：A2 Bio、AbbVie、ABL-Bio、Arcus、Arrivent、AstraZeneca、Atreca、Black Diamond Therapeutics、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、Daiichi-Sankyo、Eli Lilly、EMD Serono、Genentech、Gilead、Hookipa、I-Mab、Iovance Biotherapeutics、iTeos、LianBio、Merck、Merus、Mirati、Novartis、Nuvalent、Pfizer、Prelude、Regeneron、Sanofi、Seagan、Sensei、Sumitomo、Strata、Summit、Synthekine、TILT Biotherapeutics；Jason Chesney：无可披露；Sylvia Lee：Bristol Myers Squibb、Iovance Biotherapeutics、Kite Pharma、Lyell Immunopharma、Seagen； Jorge Nieva：Aadi Biosciences、Affyimmune、ANP Technologies、AstraZeneca、BioAtla、Cansera、Epic Sciences、G1 Therapeutics、Genentech、Indee Bio、Kalivir、Merck、MindMed、Naveris、Sanofi；Adrian Sacher：AdaptImmune、Amgen、AstraZeneca、BridgeBio、Bristol Myers Squibb、CRISPR Therapeutics、Genentech、Genentech-Roche、GSK、HotSpot Therapeutics、Iovance Biotherapeutics、Lilly、Merck、Pfizer、Spectrum；Friedrich Graf Finckenstein：专利、版权费、其他知识产权：Bristol Myers Squibb；就业情况：Iovance Biotherapeutics。股票或股票期权：Iovance Biotherapeutics； Brian Gastman、Jeffrey Chou、Rana Fiaz、Melissa Catlett、Guan Chen：Iovance Biotherapeutics；Adam Schoenfeld：Achilles Therapeutics、Affini-T Therapeutics、安进、阿斯利康、百时美施贵宝、cTRL therapy、Enara Bio、GSK、Harpoon Therapeutics、Heat Biologics、Immunocore、Iovance Biotherapeutics、Johnson&Johnson、KSQ Therapeutics、Legend Biotech、Legend Therapeutics、Lyell Immunopharma、Merck、Obsidian Therapeutics、Oppenheimer and Co、PACT Pharma、Perceptive Advisors、Prelude Therapeutics、Regeneron、Synthekine、Umoja Biopharma。致谢 • 本研究由 Iovance Biotherapeutics, Inc.（美国加利福尼亚州圣卡洛斯）赞助 • 医学写作和编辑支持由 OPEN Health 公司 Peloton Advantage, LLC 提供，并由 Iovance 资助 • 特别感谢 IOV-COM-202 研究患者及其家属