XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemQTC
最终概念文件 ICH E14/S7B IWG 建议第 2 轮问答
ICH E14 和 S7B 的问答最近（2022 年 2 月）完成，并描述了非临床和临床综合风险评估策略，以告知测试物质的潜在致心律失常风险。问答将这两个相关的监管指导文件联系起来，以改善整体实施并提供了重要的澄清。E14/S7B 讨论组 (E14/S7B DG) 现在建议在结束该主题之前制定第二轮问答以解决任何未解决的差距。自 2000 年和 2005 年 ICH S7A 和 S7B 分别完成以来，ICH M3 和 S6 进行了更新；还引入了 ICH S9。这些指导文件就如何解决安全药理学终点提出了建议。对于寡核苷酸等现代药物模式，也可能会出现新的 ICH 指南，该指南也可能解决安全药理学终点问题。最近的 ICH E14/S7B 问答提供了综合风险评估的途径；它们还描述了关键检测的最佳实践原则。其他问答描述了使用人类心肌细胞进行新型体外检测的最佳实践以及设计新型促心律失常模型时要解决的原则。促心律失常评估的基本组成部分已经到位。众所周知，小分子药物具有更高的脱靶倾向，包括 hERG 钾通道阻断剂。在药物发现和开发过程中，抑制 hERG 通道功能的新小分子的潜力是一项常规危害识别测试。ICH S7B 建议其范围仅限于小分子，大概是基于这种观察到的离子通道倾向。在 ICH E14 指南的演变过程中，人们认识到单克隆抗体和大型靶向蛋白占药物开发管道的很大一部分。与小分子药物相比，这些大型蛋白质分子穿过质膜的能力较差，与 hERG 离子通道直接相互作用的可能性非常低。基于这种低风险（并且没有与心脏复极相关的目标变化），这些模式不需要进行彻底的 QT/QTc 研究（ICH E14 Q6.3）。然而，Q6.3 没有指定大分子的定义，并且不同地区的解释方式也不同。在 ICH E14 Q6.3 的开发过程中，没有针对 ICH S7B 的问答，非临床地处理这些大分子。现在，现代药物开发管道的很大一部分由新模式组成，例如以 RNA 为中心的药物（例如反义寡核苷酸；小干扰 RNA）、抗体-药物偶联物、蛋白质、肽、疫苗和基因疗法。其中一些新模式具有更明显的
215310Orig1s000 - accessdata.fda.gov
NDA 多学科审查与评估 NDA 215,310 Mobocertinib（原名 TAK-788，AP32788） 第 7 页，共 286 页 表 22：合并既往铂类分析集和有或无既往抗 PD-(L)1 抗体的亚组的研究者评估的 cORR 和 DOR .............................................................................................................................137 表 23：重大方案偏差，主要疗效人群（FDA 表） .............................................................................................................................139 表 24：按亚组划分的客观缓解率（FDA 表） .............................................................................................144 表 25：多西他赛和 Mobocertinib 治疗结果总结 .............................................................................................147 表 26：携带 EGFR 外显子 20 插入突变的 NSCLC 患者使用 PD-(L)1 抑制剂和 Mobocertinib 治疗结果总结 ................................................................................................................................................................147 表 27：患者处置（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）......................................................................................................152 表 28：患者研究药物暴露（所有分析人群；表 29：研究治疗时间和累积剂量（FDA 表） ......................................................................................................155 表 30：人口统计学特征（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................................156 表 31：基线特征（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................................157 表 32：研究中死亡情况总结（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .............................................................................................162 表 33：FDA 对合并安全性人群中与疾病进展不明确相关的治疗中出现的致命不良事件的因果关系评估（N=256）（FDA 表） ................................................................................................................................165 表 34：最常见（任何组中≥2% 的患者报告）按 SOC 和 PT 划分的治疗新出现的 SAE（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）.........................................................................................169 表 35：按 SOC 和 PT 划分的最常见（任何组内≥2% 的患者报告）治疗相关 SAE（所有分析人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日）.........................................................................................171 表 36：FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中停药的 TEAE 的分析（FDA 表）.........................................................................173 表 37：FDA 对导致主要安全人群 (n=114) 中≥2% 的患者剂量中断和剂量减少的 TEAE 的分析（FDA 表）........................................................................................................................174 表 38：临床关注的 TEAE：搜索策略 ..............................................................175 表 39：临床关注的 TEAE – 总体、相关性、等级、严重性、停药（按安全性人群；数据截止日期 2020 年 5 月 29 日） .176 表 40：3 个安全性人群中 QTc 延长或室性心律失常 TEAE 患者的 FDA 分析（FDA 表） ................................................................................183
214801Orig1s000 - accessdata.fda.gov
表 29：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的严重不良事件摘要：占总患者数 ≥ 2.0 的首选术语报告（安全人群） ..... 123 表 31：申请人 - 患者处置和停止治疗的原因 125 表 32：申请人 - 按系统器官类别、首选术语和治疗最差等级分类的导致停止治疗的不良事件（安全人群） ..... 125 表 33：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的导致剂量中断的不良事件（安全人群） – 报告的 > 2 名患者的首选术语 ................................................................................................................ 127 表 34：申请人 - 按系统器官类别和首选术语分类的导致剂量减少的不良事件（安全人群） ................................................................................................................................ 127 15% 任何等级发生率）按首选术语划分的不良事件（安全人群）..................................................................................... 129 表 36：申请人 - 按系统器官类别、首选术语和最差 CTCAE 等级划分的不良事件摘要：报告的首选术语占总患者的 15% 以上（安全人群） 131 表 36. FDA 按首选术语划分的不良事件分析（安全人群）。 .................. 132 表 37：申请人——TAS‐120‐101 第 2 阶段接受 Futibatinib 治疗的患者中，相对于基线恶化的特定实验室异常（≥10%） ................................................................................ 135 表 38：申请人——QTc 评估摘要 ............................................................................................. 137 表 39. TAS‐120‐101 研究中的高磷血症管理 ............................................................................. 142 表 39：申请人——按人口统计学亚组划分的不良事件概述 ............................................................................. 146 表 41. 重大标签变更摘要 ............................................................................................. 158 表 40. 高磷血症管理建议 ............................................................................................. 173 表 41：临床研究列表 ............................................................................................................. 174 表 42：患者中 Futibatinib PK 的剂量比例（n=203） ............................................................................................................. 175表 43：Futibatinib PK 参数的剂量比例分析（使用功效模型的回归分析），第 1 周期第 1 天和第 1 周期第 21 天，QD 方案（研究 TAS‐120-101）............................................................................. 176 表 44：早期和晚期制剂的 Futibatinib 药代动力学参数的点估计值和 90% 置信区间 ................................................................................................ 177 表 45：早期和晚期制剂的 Futibatinib 药代动力学参数 ............................................................................................. 177 表 46：研究信息 ........................................................................................................................................................................ 178 表 47：后期制剂与商业 FCT（5×4 mg）中健康受试者中 Futibatinib 单剂量 PK 参数比较 ................................................................................................ 178 表 48：空腹和进食状态下 Futibatinib 药代动力学参数的点估计值和 90% 置信区间。 ........................................................................................... 178 表 49：空腹和进食状态下 Futibatinib 的药代动力学参数 .............................................................. 179 表 50：单次口服溶液剂量 20 mg (~100 μCi) [ 14 C] 后血浆 Futibatinib 的 PK 参数以及血浆和全血中的总放射性总结 ................................................................................................................................ 179 表 51：CYP/非 CYP 酶对人肝细胞中 Futibatinib 代谢的贡献 ............................................................................................................................................. 180
药品名称：Selpercatinib
警告： • 严重肝功能不全（Child-Pugh C）患者需要减少起始剂量并更频繁地监测 AST/ALT 2,3 • 在开始治疗前应充分控制已有的高血压 2,3 • 可能需要减少 selpercatinib 剂量以应对涉及 CYP 3A4 代谢途径的药物相互作用 2,3 • 据报道 QTc 延长；在治疗前纠正电解质异常并监测已知风险因素患者的心电图和电解质 2,3 • selpercatinib 与伤口愈合受损和出血有关；接受外科手术的患者可能需要停止使用 selpercatinib 2,3 • 肿瘤负担高、肿瘤快速生长、肾功能不全或脱水的患者可能会增加肿瘤溶解综合征的风险 2 特殊人群：如果使用 selpercatinib 治疗，生长板开放的儿科患者可能会增加生长迟缓的风险。在幼年动物研究中，观察到骨骺生长板肥大、股骨长度减少、骨矿物质密度降低和牙齿异常（例如牙齿发育不良、牙齿变色和错颌畸形）。有些影响是不可逆的。监测开放生长板患者的生长板异常。2 致癌性：尚未进行致癌性研究。2,3 致突变性：在 Ames 试验中无致突变性。Selpercatinib 在哺乳动物体内染色体试验中具有致染色体断裂作用，但在哺乳动物体外染色体试验中无致染色体断裂作用。2,3 生育力：在动物研究中，雄性受试者在暴露量低于人类临床暴露量时表现出睾丸退化、附睾腔内精子减少、剂量依赖性睾丸生殖细胞耗竭和精子细胞滞留。在暴露量约为预期人类临床暴露量的两倍时观察到精子形态的改变。当未成年雄性受试者后来在青春期与未经治疗的雌性交配时，生殖能力也会受到影响。观察到的影响包括：雄性生育力和交配指数降低、着床前和着床后损失增加、可存活胚胎减少。在雌性受试者中，发情周期数减少，可存活胚胎减少，着床后损失增加，暴露程度与人类临床暴露后相似。据报道，暴露程度低于人类临床暴露后，黄体减少或缺失，以及黄体囊肿存在。2,3 Selpercatinib 可能会损害有生育能力的男性和女性的生育能力。2 怀孕：在动物研究中，selpercatinib 具有致畸性并导致胚胎胎儿毒性。在类似或更高的暴露水平下，观察到结构畸形、早期吸收、胎儿体重下降、着床后损失增加和存活胎儿减少。比人类临床暴露后观察到的要多。2 建议在开始治疗前对有生育能力的女性患者进行妊娠测试。建议在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后至少 2 周内对有生育能力的女性患者和有生育能力的女性伴侣的男性患者进行避孕。2 由于可能分泌到乳汁中，因此不建议母乳喂养。女性在治疗期间以及最后一次服用 selpercatinib 后 2 周内不应母乳喂养。2
ORA微生物学家/生物学家GS-401/403-7/12 FDA的粮食生病爆发的追溯信息 临床评论者：医学博士Patricia Beaston博士 药物开发VICH GL61有关... 的指南 行业指南＃116（Vich GL23（R2） breyanzi-包装插入 2024年5月28日564a到期延长信 - jynneos NDP 2024课程Vitae Alik Widge 人类处方药和生物产品标签草案指南中的QTC信息 患者信息 - capvaxive 无标题的字母Krazati
*注意：每次爆发调查都会有所不同，这些是代表非常复杂的食品分配网络的主要点。其中一些可能不适用于每项调查，或者可能有多个实例进行调查。FDA，CDC和美国农业部不断监测食源性疾病的爆发，每项调查都有助于我们在帮助解决和防止将来的类似爆发方面的知识深度。
药物名称：pralsetinib
注意：•涉及P-gp转运蛋白和/或CYP 3A代谢途径的药物相互作用可能需要调整Pralsetinib剂量调整3,4•在开始治疗之前应充分控制预先存在的高血压。接受外科手术的患者中扣留pralsetinib 3•肿瘤负担高，肿瘤快速生长，肾功能障碍或脱水的患者可能会增加患肿瘤裂解综合征3的风险3•QTC延长案件均已报告；如有已知危险因素的患者6特殊人群：不建议在12岁以下的儿童中建议使用Prastetinib，并监测治疗前正确的电解质异常，并监测ECG和电解质。在动物研究中，在与人类临床暴露后预期的暴露相似的暴露时观察到骨骼和牙齿异常（包括股骨的物理发育不良，胸骨的物理厚度增加，门牙变性和牙齿坏死）。某些效果是不可逆转的。监测开放式生长板的青春期患者的生长板异常。考虑基于任何报告异常的严重程度中断或中断治疗。4致癌性：尚未进行致癌性研究。3诱变性：在AMES测试中不是诱变。pralsetinib在体内和体外染色体测试中并非层生成。在一项专门的生育研究中，将男性和女性测试受试者用pralsetinib治疗并彼此交配时，对交配表现或受孕能力没有明显的影响。3,43生育能力：在动物毒理学研究中，在与人类临床暴露后看到的暴露相似，包括睾丸/附子体重降低，睾丸肾小管变性和乳脂型乳液变性。然而，有82％的女性研究受试者完全吸收了垃圾，植入后92％的垃圾损失约为临床剂量预期的人类暴露的0.35倍。与未经治疗的雌性交配时，没有明显的pralsetinib对男性生殖性能或胚胎内胚胎内生存的影响，其剂量的剂量约为临床剂量预期的人类暴露的1.7倍。3,4妊娠：在动物研究中，在器官发生过程中的促甲替尼在临床剂量下的预期人类暴露时会导致致病性和胚胎性。当pralsetinib的剂量水平约为临床剂量时预期的人类暴露的1.8倍时，观察到植入后100％。内脏和骨骼畸形（例如，缺乏输尿管，肾脏不正确，椎骨异常和骨化降低）在暴露时观察到约0.2倍于临床剂量的预期人类暴露。在开始对育儿潜力的女性患者开始治疗之前，建议进行妊娠试验。非荷尔蒙避孕方法，并在最后剂量后至少两周，为女性生育潜力的女性患者使用避孕方法。激素方法，因为pralsetinib可能会降低激素避孕药的功效。对于具有生育潜力的女性伴侣的男性患者，建议在治疗期间和最后一剂pralsetinib后至少一周。3,4不建议母乳喂养，因为对母乳的潜在分泌。女性在治疗期间不应母乳喂养，在上一剂pralsetinib后的一个星期内不应母乳喂养。
人工智能增强心电图分析用于识别糖尿病患者的心脏自主神经病变
1. John APP、Udupa K、Avangapur S 等人。2 型糖尿病患者的心脏自主神经功能障碍：一项针对心率变异性测量的调查性研究。Am J Cardiovasc Dis。2022；12(4)：224-232。2. Pop-Busui R、Low PA、Waberski BH 等人。先前强化胰岛素治疗对 1 型糖尿病患者心脏自主神经系统功能的影响：糖尿病控制和并发症试验/糖尿病干预和并发症流行病学研究 (DCCT/EDIC)。循环。2009；119(22)：2886-2893。doi：10.1161/CIRCULATIONAHA。108.837369 3. Zoppini G、Cacciatori V、Raimondo D 等人。新诊断 2 型糖尿病患者队列中心血管自主神经病变的患病率：维罗纳新诊断 2 型糖尿病研究（VNDS）。糖尿病护理。2015；38(8):1487-1493。doi: 10.2337/ dc15-0081 4. Low PA、Benrud-Larson LM、Sletten DM 等人。自主神经症状和糖尿病神经病变：一项基于人群的研究。糖尿病护理。2004；27(12):2942-2947。doi: 10.2337/diacare.27.12.2942 5. Chowdhury M、Nevitt S、Eleftheriadou A 等人。 1 型和 2 型糖尿病患者的心脏自主神经病变与心血管疾病及死亡风险：一项荟萃分析。BMJ Open Diabetes Research and Care。2021；9(2):e002480。doi: 10.1136/bmjdrc-2021-002480 6. Pop-Busui R、Evans GW、Gerstein HC 等人。心脏自主神经功能障碍对糖尿病心血管风险控制行动 (ACCORD) 试验中死亡风险的影响。糖尿病护理。2010；33(7):1578-1584。doi: 10.2337/dc10-0125 7. Soedamah-Muthu SS、Chaturvedi N、Witte DR 等人。欧洲1型糖尿病患者危险因素与死亡率的关系：EURODIAB前瞻性并发症研究（PCS）。糖尿病护理。2008；31（7）：1360-1366。doi：10.2337/dc08-0107 8. Cox AJ、Azeem A、Yeboah J 等人。心率校正 QT 间期是2型糖尿病患者全因死亡和心血管死亡的独立预测指标：糖尿病心脏研究。糖尿病护理。2014；37（5）：1454-1461。doi：10.2337/dc13-1257 9. Rossing P、Breum L、Major-Pedersen A 等人。QTc 间期延长可预测1型糖尿病患者的死亡率。糖尿病医学。 2001；18(3)：199-205。doi：10.1046/j.1464-5491.2001.00446.x 10. Wehler D、Jelinek HF、Gronau A 等人。超短心电图记录得出的心率变异性特征的可靠性及其在评估心脏自主神经病变中的有效性。生物医学信号过程控制。2021；68：102651。doi：10.1016/j.bspc。2021.102651 11. Kulkarni AR、Patel AA、Pipal KV 等人。机器学习算法通过心电图无创检测糖尿病和糖尿病前期。BMJ Innov。2023；9(1)：32-42。 doi: 10.1136/bmjinnov-2021-000759 12. Ribeiro Pinto J、Cardoso JS、Lourenço A。心电图生物识别技术的演变、当前挑战和未来可能性。IEEE Access。2018；6：34746-34776。doi：10.1109/ACCESS.2018.2849870 13. Aldosari H、Coenen F、Lip GYH、Zheng Y。基于基序的特征向量：面向心血管疾病分类的同质数据表示。在：Golfarelli M、Wrembel R、Kotsis G、Tjoa AM、Khalil I 编辑。大数据分析和知识发现。计算机科学讲义。施普林格国际出版公司；2021 年：235-241。doi：10.1007/978-3-030-86534-4_22 14. Abdel-Jaber H、Devassy D、Al Salam A、Hidaytallah L、EL-Amir M。深度学习算法及其在医疗保健中的应用综述。算法。2022；15(2)：71。doi：10.3390/a15020071
Richard John Kryscio 软件包插入-Roctavian 良好的审查实践：审查正在接受快速审查的突破性治疗指定药物和生物制剂的审查 XPERT XPREST COV-2/FLU/RSV PLUS 文档编号：MAN-000055修订 肾功能受损患者的药代动力学 ethiqa xr 的软件包插入 M7（R2）DNA反应性的评估和控制（... ORA微生物学家/生物学家GS-401/403-7/12 FDA的粮食生病爆发的追溯信息 临床评论者：医学博士Patricia Beaston博士 药物开发VICH GL61有关... 的指南 行业指南＃116（Vich GL23（R2） breyanzi-包装插入 2024年5月28日564a到期延长信 - jynneos NDP 2024课程Vitae Alik Widge 人类处方药和生物产品标签草案指南中的QTC信息 患者信息 - capvaxive 无标题的字母Krazati
玛丽贝塞斯达国家卫生研究院国家癌症研究所生物特征分支机构员工研究员。1971年8月至1972年8月。北伊利诺伊大学数学科学系助理教授，1972年9月至1977年9月。北伊利诺伊大学数学科学系副教授，1977年9月至1981年8月。1981年8月至1982年5月，肯塔基大学统计学系访问副教授。肯塔基大学统计学系副教授兼数学科学咨询实验室主任，1982年8月至1986年5月。肯塔基大学统计系统计学系教授兼数学科学咨询实验室，1986年8月至1989年8月。。 统计局董事长兼肯塔基大学医学中心校园生物统计学咨询部主任，1990年8月至1998年7月。。肯塔基大学统计系统计学系教授兼数学科学咨询实验室，1986年8月至1989年8月。统计局董事长兼肯塔基大学医学中心校园生物统计学咨询部主任，1990年8月至1998年7月。统计系教授，肯塔基大学医学中心校园的生物统计学咨询部主任，1989年8月至2000年12月。 统计系教授和肯塔基州公共卫生学院，生物统计学咨询部主任，2001年1月至2004年6月。 统计系教授。 艺术与科学学院兼主席，公共卫生学院生物统计学系，2004年7月至2016年。 艺术与科学学院统计学系2017年至今教授。 艾伦·安德森（Allen-Anderson统计系教授，肯塔基大学医学中心校园的生物统计学咨询部主任，1989年8月至2000年12月。统计系教授和肯塔基州公共卫生学院，生物统计学咨询部主任，2001年1月至2004年6月。 统计系教授。 艺术与科学学院兼主席，公共卫生学院生物统计学系，2004年7月至2016年。 艺术与科学学院统计学系2017年至今教授。 艾伦·安德森（Allen-Anderson统计系教授和肯塔基州公共卫生学院，生物统计学咨询部主任，2001年1月至2004年6月。统计系教授。艺术与科学学院兼主席，公共卫生学院生物统计学系，2004年7月至2016年。艺术与科学学院统计学系2017年至今教授。 艾伦·安德森（Allen-Anderson艺术与科学学院统计学系2017年至今教授。艾伦·安德森（Allen-Anderson