(a,b)拟合线和阴影区域表示感兴趣的事件的模型预测的概率:(a)在C Max,Ss和95%CI的各种值下的IRTEAE,或(B)在C Min,SS和95%CI的各种值下的客观响应;黑点和误差条代表了该事件患者的比例,在观察到的每个四分位数中,都代表了95%CI; 1.00和0.00的抖动蓝点分别代表响应者和非反应者的个体暴露值。水平盒旋风图表示精选治疗组暴露的分布(晶须代表第2.5%至第97.5个百分位数)。(c)拟合线和阴影区域代表模型预测的ΔQTCF和90%CI;蓝点和误差线代表ΔQTCF的平均值和90%CI;带有刻度标记的绿线代表浓度十分位;红色虚线表示大QTC效应的阈值(20 ms)。aic,曲线中的区域;出价,每天两次; CI,置信区间; C Max,SS,稳态最大等离子体药物浓度; C min,ss,稳态最低血浆药物浓度; IRTEAE,与免疫相关的治疗伴随不良事件;或者,客观响应; QD,每天一次; QTC,校正的QT间隔; ΔQTCF,从Fridericia校正的QT间隔中的基线变化。
•病毒学筛查:所有引用全身性抗癌治疗的新患者均应针对乙型肝炎和C进行筛查,并在治疗开始前进行了审查。先前未测试的患者也应筛查丙型肝炎和C。在个人风险评估和临床医生酌情下,将进行进一步的病毒学筛查。•在每个周期开始时,在基线时监视FBC,U&E和LFT。如果记录了等级>/= 2个肝异常(请参见下面的表2),建议进行更频繁的监测。•在开始治疗之前,正确的钾,钙,磷和镁的异常。•如果neuts>/= 1且PLT>/= 100进行治疗。•如果NEUTS <1或PLT <100扣留Ribociclib和警报顾问。•心脏监测和指导:•ECG开始治疗前,然后在周期1的第1天和第2周期之前的第14天,然后如临床上所示。•仅在QTCF值小于450毫秒的患者中才能开始治疗。•如果治疗期间QTCF延长,建议进行更频繁的ECG监测。应避免使用核糖核酸杆菌的使用,患有QTC延长的患者或有重大风险的患者,包括:长期QT综合征,患有不受控制或严重心脏疾病的患者,包括最近的心肌梗塞,充血性心力衰竭,不稳定的心绞痛和心律不齐,以及电解质异常的患者。•修改剂量:首先将剂量降低至400毫克/天,第二剂量减少至200mg/天。如果需要进一步减少剂量,请停止治疗•与顾问讨论血小板减少症的血小板细胞减少症讨论,请参见下表,请参见下表。
主要排除标准 • 不受控制的中枢神经系统转移 • 不受控制的高钙血症 • 不受控制的糖尿病 • 有角膜病变的证据或有角膜移植史 • 先前治疗导致的任何严重未解决的毒性 • 严重的心血管疾病 • 过去 3 个月内当前或之前出现过肠梗阻 • 近期血栓栓塞事件或出血性疾病 • 使用 Fridericia 公式校正的心率 QT 间期延长 (QTcF) ≥ 470 毫秒 • 有肺炎/间质性肺病史 • 接受 enfortumab vedotin 治疗时有 ≥ 3 级皮肤毒性病史 • 在研究期间或研究干预的最后一剂给药后 30 天内怀孕、哺乳或计划哺乳
警告:QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停•VANFLYTA ® (quizartinib) 会以剂量和浓度相关的方式延长 QT 间期。在服用 VANFLYTA 之前和定期,应监测低钾血症或低镁血症并纠正缺陷。在基线、诱导和巩固治疗期间每周、维持治疗至少第一个月每周以及此后定期进行心电图 (ECG) 监测 QTc。•接受 VANFLYTA 治疗的患者出现过尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。不要给有严重低钾血症、严重低镁血症或长 QT 综合征的患者服用 VANFLYTA。•如果经 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 大于 450 毫秒,请勿开始使用 VANFLYTA 治疗或增加 VANFLYTA 剂量。 • 如果需要同时使用已知会延长 QT 间期的药物,则更频繁地监测心电图。 • 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用时,请降低 VANFLYTA 剂量,因为它们可能会增加 quizartinib 的暴露量。 • 由于存在 QT 延长的风险,VANFLYTA 仅通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下称为 VANFLYTA REMS 的受限计划提供。 适应症 VANFLYTA 适用于与标准阿糖胞苷和蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固联合使用,以及作为巩固化疗后的维持单药治疗,用于治疗经 FDA 批准的检测为 FLT3 内部串联重复 (ITD) 阳性的新诊断急性髓细胞白血病 (AML) 成人患者。使用限制:VANFLYTA 不适用于作为异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后的维持单药治疗;在这种情况下,使用 VANFLYTA 是否可以改善总体生存率尚未得到证实。
警告:QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停•VANFLYTA ® (quizartinib) 会以剂量和浓度相关的方式延长 QT 间期。在服用 VANFLYTA 之前和定期,应监测低钾血症或低镁血症并纠正缺陷。在基线、诱导和巩固治疗期间每周、维持治疗至少第一个月每周以及此后定期进行心电图 (ECG) 监测 QTc。•接受 VANFLYTA 治疗的患者出现过尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。不要给有严重低钾血症、严重低镁血症或长 QT 综合征的患者服用 VANFLYTA。•如果经 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 大于 450 毫秒,请勿开始使用 VANFLYTA 治疗或增加 VANFLYTA 剂量。 • 如果需要同时使用已知会延长 QT 间期的药物,则更频繁地监测心电图。 • 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用时,请降低 VANFLYTA 剂量,因为它们可能会增加 quizartinib 的暴露量。 • 由于存在 QT 延长的风险,VANFLYTA 仅通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下称为 VANFLYTA REMS 的受限计划提供。 适应症 VANFLYTA 适用于与标准阿糖胞苷和蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固联合使用,以及作为巩固化疗后的维持单药治疗,用于治疗经 FDA 批准的检测为 FLT3 内部串联重复 (ITD) 阳性的新诊断急性髓细胞白血病 (AML) 的成人患者。
警告和注意事项分化综合征(见黑框警告)在临床试验中,319 名接受 XOSPATA 治疗的患者中有 3% 出现分化综合征。分化综合征与髓系细胞的快速增殖和分化有关,如果不治疗,可能会危及生命或导致死亡。接受 XOSPATA 治疗的患者的分化综合征症状包括发烧、呼吸困难、胸腔积液、心包积液、肺水肿、低血压、体重快速增加、外周水肿、皮疹和肾功能障碍。一些病例伴有急性发热性中性粒细胞性皮肤病。分化综合征发生在服用 XOSPATA 后最早 2 天至最多 75 天内,并且伴有或不伴有白细胞增多症。如果怀疑是分化综合征,则开始每 12 小时静脉注射 10 毫克地塞米松(或等效剂量的替代口服或静脉注射皮质类固醇),并进行血流动力学监测,直至好转。症状消退后逐渐减少皮质类固醇,并至少使用 3 天。过早停止皮质类固醇治疗可能会导致分化综合征的症状复发。如果在开始使用皮质类固醇后严重的体征和/或症状持续超过 48 小时,则中断 XOSPATA 直至体征和症状不再严重。可逆性后部脑病综合征 (PRES) 在临床试验中,319 名接受 XOSPATA 治疗的患者中有 1% 患有可逆性后部脑病综合征 (PRES),症状包括癫痫发作和精神状态改变。停止使用 XOSPATA 后症状已缓解。PRES 的诊断需要通过脑成像确认,最好是核磁共振成像 (MRI)。对于出现 PRES 的患者,应停用 XOSPATA。QT 间期延长 XOSPATA 与心室复极 (QT 间期) 延长有关。在临床试验中,接受 XOSPATA 治疗的 317 名患者中,1% 的患者基线后 QTc 测量值大于 500 毫秒,7% 的患者 QTc 相较基线增加超过 60 毫秒。在开始使用 XOSPATA 治疗之前、第 1 个周期的第 8 天和第 15 天以及接下来两个周期开始之前,应进行心电图 (ECG)。对于 QTcF >500 毫秒的患者,应中断并减少 XOSPATA 剂量。低钾血症或低镁血症可能会增加 QT 延长的风险。在 XOSPATA 给药之前和期间纠正低钾血症或低镁血症。胰腺炎 临床试验中,319 名接受 XOSPATA 治疗的患者中有 4% 患有胰腺炎。评估出现胰腺炎体征和症状的患者。对出现胰腺炎的患者停止使用 XOSPATA 并减少其剂量。胚胎-胎儿毒性 孕妇服用 XOSPATA 可能会对胚胎-胎儿造成伤害。建议有生育能力的女性在使用 XOSPATA 治疗期间以及服用最后一剂 XOSPATA 后至少 6 个月内采取有效的避孕措施。建议有生育能力的女性伴侣的男性在使用 XOSPATA 治疗期间以及服用最后一剂 XOSPATA 后至少 4 个月内采取有效的避孕措施。应告知孕妇、服用 XOSPATA 期间怀孕的患者或有怀孕女性伴侣的男性患者胎儿可能存在的风险。不良反应
表48:在研究CBGJ398X2204接受Impigratinib的患者中,选择实验室异常(≥10%)的情况恶化(临时分析1组的临时分析集2)值(研究CBGJ398X2204研究组1:基线和基线后ECG评估的受试者)..................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................................... 186表51:亚组的总摘要 - 研究CBGJ398X2204 Interim分析2 in Interim for COHORT 1)。首选项和亚组发生在所有受试者中≥10%的新出现不良事件(研究CBGJ398X2204临时分析集2群体1)Impigratinib临床研究中生物分析方法性能的摘要。........ 222表55。根据制剂的剂量归一化描述性PK摘要,基于5个健康志愿者研究CBGJ398X2103,CBGJ398A2104,CBGJ398A2105,CBGJ398A2105,CBGJ398A2106,QBGJ398-1098-109-109。在通过在健康志愿者研究中的制剂中,剂量归一化AUC活性(μm*h/mg)的描述性统计。........................................................................................................ 227 Table 57.................................................................................................................................................................................................................................................................................在C1D1和C1D15上口服Impigratinib 125 mg(FMI -I -I,FMI -III和FMI -IV)口服Imprigratinib 125 mg(FMI -I,FMI -III和FMI -IV)后,Impigratinib C Max的模拟几何平均值(CV%)的摘要。...................................................................................................................... 227 Table 58.包括用于人群PK分析的研究。............................................................. 229 Table 59.数据集中基线人口统计学特征和实验室值的摘要。..................................................................................................................................... 232 Table 60.分析物分层的临时数据集2(2020年3月截止)中的人口PK分析的样本数量。..................................................................................................... 233 Table 61.参数估计和最终Inpigratinib种群PK模型的SE。最终BHS697人口PK模型的参数估计值和SE。.........................................................................................................................................................................................最终CQM157人口PK模型的参数估计和SE。.......................................................................................................................................................研究2204中每个器官损伤类别的AUC Geomean与正常肝/肾功能的比率。........................................................................................ 237 Table 65.研究2204中的肝损伤类别的模拟暴露的几何平均值。................................................................... 240 Table 68......................................................................................... 238 Table 66.在研究2204的肾功能障碍类别中,在125、100和75 mg处的模拟暴露的几何平均值。............................................................................................................ 238 Table 67 Geometric Mean of Simulated AUC 0‐24h Activity and Infigratinib C max at 50, 75, 100, 125 mg by Organ Impairment Category in Study 2204.包括用于E -R分析的研究。............................................................................. 245 Table 69.最后剂量中数据集中基线人口统计学特征的摘要。..... 246表70。通过研究中数据集中有药代动力学观察的患者的基线人口统计学特征摘要。........................................................... 250 Table 71: Distribution of FGFR2 Fusions or other Rearrangements per Local and/or Central Testing (N=108) ......................................................................................................................... 254