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R14del 但不是 PLN-WT 基因座自失活载体...
(A) Tenaya 的一体化腺相关病毒 (AAV) 治疗 gRNA 针对特定的 Pln-R14del 靶向性进行了优化，同时避免了 Pln-WT 基因座。Cas9 由心脏特异性启动子驱动，以实现组织特异性。(B) 实验设计说明了在 Pln-R14del 纯合子小鼠中使用第一代载体 TNGE101 和小鼠 Pln-R14del gRNA (mTNGE101) 的体内基因编辑功效。采用眼眶后 (RO) 注射以三种不同剂量递送 mTNGE101。(C) TNGE101 即使在最低剂量 1E13 vg/kg 下也能保持心脏功能，以射血分数 (EF) 衡量。(D) TNGE101 剂量低至 1E13 vg/kg 时可实现 100% 存活。(E) 心脏三色染色显示，与载体对照 (HBSS) 相比，使用不同剂量的 mTNGE101 治疗后，心脏纤维化明显减少。(F) 心脏 DAB 染色显示，与对照相比，使用 mTNGE101 治疗后，PLN 蛋白聚集明显减少。
PLN 中 R14del 突变的基因编辑可挽救 PLN-R14del 相关心肌病
Tenaya 开发了一种基因疗法，旨在从单个腺相关病毒 (AAV) 载体传递 Cas9 和 PLN-R14del 特异性 sgRNA。我们首先在患者特异性人类 iPSC 衍生心肌细胞 (iPSC-CM) 中测试了我们的基因编辑疗法，发现它可以精确高效地编辑 PLN-R14del 等位基因，而不会影响野生型 PLN 等位基因。我们进一步在特征明确的小鼠模型中测试了不同剂量的 PLN-R14del 基因编辑疗法，发现 PLN-R14del 小鼠的心脏功能恢复到接近野生型水平。我们的临床前结果表明 PLN-R14del 基因编辑可能是 PLN-R14del 相关心肌病的一种有前途的疗法。