XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRB1
突变-RB1循环肿瘤DNA：摘除手术期间发生了什么：一项试验研究
1眼科肿瘤学系，纪念斯隆·凯特林癌症中心，纽约，纽约，美国，美国，纽约州纽约市韦尔·康奈尔医学中心2，美国病理学，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，斯洛恩·凯特癌症中心，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，纽约，美国纪念癌症，美国纪念馆，美国纪念馆，美国纪念癌症。中心，纽约，纽约，美国，美国5儿科，威尔·康奈尔医学中心，纽约，纽约，美国，美国六号医学系，纪念斯隆·凯特林癌症中心，纽约，纽约，纽约，美国，美国病理学和实验室医学部7
基于患者细胞的药物基因组学评估，揭示晚期肺癌的潜在耐药机制和新疗法
实体肿瘤的表达谱。由于 LUAD 在我们的队列中占主导地位（> 80%），我们将 PDC 基因表达谱与 TCGA-LUAD 数据集（n = 230）进行了比较。正如预期的那样，PDC 基因组图谱与肿瘤样本相似，并与正常邻近组织区分开来（图 1B）[36]。PDC 和 TCGA 样本中的组成性体细胞基因突变相似。TP53、RB1 和 BRAF 突变的复发在 PDC 和 TCGA 样本中都得到了高度保留。PDC 中的 EGFR 突变频率较高，而 KRAS、KEAP1 和 STK11 突变的复发低于 TCGA 样本（图 1B）。因此，在 PDC 模型中经常观察到 TP53（49%）、EGFR（31%）和 RB1（8%）的体细胞突变（图 1C）。此外，MET (10%)、CDK4 (6%)、
PF-07104091，一种级别的CDK2-选择性抑制剂...
通过选择性CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌中选择性抑制细胞周期进展的选择性抑制作用。通过选择性抑制CDK2扩大对细胞周期的控制提供了癌症中新型的治疗机会，包括靶向CCNE1扩增肿瘤和对ER+乳腺癌中CDK4 \ 6抑制剂的抵抗力。PF-07104091是临床研究，是临床研究的第一类CDK2选择抑制剂。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。 在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。 用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。使用PF-07104091进行临床前研究，确定了CDK2抑制在疾病中的治疗影响，并突出了CDK2在控制癌细胞增殖中的不同机械作用。在CCNE1扩增的卵巢癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化和G1检查点中起主要作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。 在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。 与CDK4 \ 6抑制作用结合使用CDK2 KO作为CDK4 \ 6抑制作用的主要敏化剂，并支持Cyclin E \ CDK2复合物作为对CDK4 \ 6抑制剂的抗CDK4 \ 6抑制剂的驱动力，整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。用PF-07104091抑制CDK2诱导G1生长停滞，并控制肿瘤异种移植作为单药治疗。在ER+乳腺癌模型中，CDK2在控制RB1磷酸化的控制中起支持作用，并与CDK4 \ 6合作。整个基因组CRIS敲除（KO）和CRISPR激活筛选与CDK4 \ 6抑制作用建立了CDK2 KO作为抑制CDK4 \ 6抑制作用。PF-07104091 combined with CDK4\6 inhibitor palbociclib or CDK4-selective inhibitor PF-07220060 synergistically controls proliferation of ER+ BC cells in vitro and induces tumor regression in ER+ BC xenograft models, including PDX models with acquired resistance to CDK4\6 inhibitors and endocrine therapy.
Cre/lox 调节条件性救援和失活......
摘要 在空间和时间上调节基因活性的能力对于研究发育过程中以及胚胎后过程和疾病模型中的细胞类型特异性基因功能至关重要。Cre/lox 系统已广泛用于对斑马鱼的基因功能进行细胞和组织特异性条件分析。然而，缺乏简单有效的分离稳定的 Cre/lox 调控斑马鱼等位基因的方法。在这里，我们应用了我们的 GeneWeld CRISPR-Cas9 靶向整合策略来生成可提供强大条件失活和拯救的 floxed 等位基因。通用靶向载体 UFlip 具有用于克隆位于 floxed 2A-mRFP 基因陷阱两侧的短同源臂的位点，被整合到 rbbp4 和 rb1 的内含子中。 rbbp4 off 和 rb1 off 整合等位基因导致强烈的 mRFP 表达、内源基因表达减少 99% 以上，并重现已知的 indel 功能丧失表型。Cre 的引入导致 floxed 盒的稳定倒位、mRFP 表达的丧失和表型挽救。rbbp4 on 和 rb1 on 整合等位基因与功能丧失突变相结合不会引起表型。Cre 的添加通过盒的稳定倒位、基因捕获和 mRFP 表达以及预期的突变表型导致条件性失活。神经祖细胞 Cre 驱动器用于条件性失活和表型拯救，以展示如何在特定细胞群中使用这种方法。这些结果共同验证了一种在斑马鱼中有效分离 Cre/lox 反应条件等位基因的简化方法。我们的策略为生成基因嵌合体提供了一种新的工具包，并代表了斑马鱼遗传学的重大进步。
SDDC 前往新加坡的货物运输订舱咨询...
请求者/发货人：由于新加坡没有通用陆地运输 (CULT)，所有入境货物都必须在 IBS 中向新加坡港口 (RB1) 请求送货上门（门到门或港到门）服务。货物清关进口和其他适用的附加服务必须包含在 IBS 的“发货单位信息”屏幕中。使用有效的新加坡收货人 DODAAC，并在“发货给承运人的信息”字段中输入实际地址。
循环肿瘤 DNA 图谱识别转化为...
肿瘤发展为去势抵抗性神经内分泌前列腺癌 (CRPC-NE) 表型的组织学转化为 AR 独立治疗抵抗的机制 (3-5)。转移性活检显示小细胞癌的形态学特征，通常 AR 表达低或缺失，下游 AR 调节标志物（如前列腺特异性抗原 (PSA)）下调，以及经典神经内分泌标志物（如嗜铬粒蛋白、突触蛋白）表达 (6, 7)。CRPC-NE 预后不良，部分原因是诊断晚和缺乏有效治疗方法 (5, 8)。与其他低分化神经内分泌癌 (9, 10) 类似，CRPC-NE 通常伴有 RB1 和 TP53 的基因组缺失 (4, 6, 11, 12)。然而，RB1 和 TP53 功能丧失变异并非 CRPC-NE 所特有，在去势抵抗性腺癌的一个子集中也观察到了这种变异 (4)。先前的临床和临床前研究支持了一种转分化过程，即 CRPC-NE 从腔内前列腺腺癌前体克隆进化而来 (11, 13–16)。早期前列腺癌基因组变异得以保留，但其他基因组和表观遗传变异则是后天获得的 (11, 14, 17)。这种谱系可塑性在患者身上如何以及何时表现出来尚不清楚，早期检测 CRPC-NE 是否可以改善预后也尚不清楚。
晚期前列腺癌中极光激酶A的治疗靶向
评论前列腺癌（PCA）通常从雄激素依赖性状态转变为雄激素剥夺疗法（ADT）后，更具侵略性的形式称为耐custatration-Castration-Castration-Castration canstration Cancer（CRPC）。ADT，包括手术或医疗cast割，最初通过抑制Andro Gen受体（AR）信号传导来减轻肿瘤负担，这是Pros Tate癌症生长的关键驱动力[1，2]。但是，由于恢复或绕过AR信号的几种机制，CRPC最终会发展。这些机制包括AR基因扩增，AR突变，con活性AR剪接变体的表达和肿瘤内雄激素合成[1-3]。该过渡的基础机制涉及遗传，表观遗传和激素变化，这些变化促进了细胞塑性。关键的遗传改变包括肿瘤抑制基因（例如RB1，TP53和PTEN）的丧失，以及表观遗传调节剂（例如EZH2）的变化，这有助于从前列腺腺癌cinoma转变为NEPC [4，5]。此外，诸如ASCL1和SOX2之类的转录因子在驱动神经内分泌分化和主要表型中起着至关重要的作用[6，7]。NEPC的发展通常遵循广泛的雄激素受体途径抑制剂，抗雄激素耐药性和雄激素受体表达的丧失。尽管循环雄激素的cas含量水平，但这些适应性允许持续的AR活性，驱动肿瘤pro的疗程[1，2]。CRPC肿瘤的一个子集可以独立于AR信号传导并采用神经内分泌特征，从而导致神经内分泌前列腺癌（NEPC）。NEPC的出现与对常规疗法的抵抗力和预后不良有关。NEPC的特征是AR表达的丧失和神经内分泌标记物的增益，例如铬烷蛋白A和突触素蛋白[4]。这种过渡通常是由遗传和表观遗传学变化驱动的，包括肿瘤SUP压力器（如TP53和RB1）的丧失，谱系的激活
针对 RABL6A-RB1 信号传导的 MPNST 联合疗法
精准医疗依赖于对疾病发病机制的详细分子理解。在此，我们基于对导致这种致命癌症的可用药物途径改变的新见解，考虑了恶性外周神经鞘瘤 (MPNST) 急需的治疗方案。最近的观察表明，致癌 GTPase RABL6A 通过过度激活细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 和失活视网膜母细胞瘤 (RB1) 肿瘤抑制因子，在促进 MPNST 进展方面发挥着重要作用。在 MPNST 的临床前研究和其他肿瘤的临床研究中，CDK4/6 抑制剂单一疗法显示出有限的疗效和持久性。因此，我们讨论了在适用于 MPNST 和其他 Ras 驱动的恶性肿瘤的靶向联合疗法中抑制多种 RABL6A 效应物（特别是 CDK4/6 和 MEK 激酶）的原理和临床益处。
SABCS 2024 BGB-43395的临床前表征，A ...
Preclinical characterization of BGB-43395, a potential best-in-class CDK4 selective inhibitor with potent pharmacodynamic and anti-tumor activity in HR+HER2- breast cancer models Authors: Hengrui Zhu, Hanzi Sun, Wenqing Xu, Jing Li, Xiaoxin Liu, Tingting Zhang, Xudong Luan, Jing Wang, Ying Ma, Mingchao Kang, Shuran Li, Yilu Zhang, Chi Guan, Xin Li, Jingjing Meng, Jiyuan Zhang, Yao Yao, Zhirong Shen, Xiaomin Song, Fan Wang, Sean Lin, Yu Shen, Zhiwei Wang, Xuesong Liu, Lai Wang, Ye Liu* ABSTRACT Cyclin-dependent kinase (CDK) 4/6抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）与内分泌疗法结合使用已成为转移性激素受体阳性，HER2阴性乳腺癌（HR+HER2-BC）患者的护理标准。但是，HR+HER2-BC主要取决于CDK4，而双重CDK4/6抑制剂抑制CDK6通常会导致限制剂量的中性粒细胞减少剂，这需要治疗节日或剂量减少，从而限制了CDK4抑制作用。因此，开发了CDK4选择性抑制剂BGB-43395通过避免CDK6来减少中性粒细胞减少，从而最大程度地提高CDK4抑制作用，以进一步改善临床好处。BGB-43395是一种高度有效的CDK4激酶抑制剂，在生化水平上，对CDK6和其他CDK家族激酶具有很高的选择性。此外，BGB-43395还表现出了针对其他200个激酶的小组的极高选择性。这些特性在非临床毒性研究中转化为理想的毒性，其中BGB-43395的耐受性很好，而没有中性粒细胞减少和胃肠道毒性问题。通过人类乳腺癌细胞系中的RB1磷酸化抑制，BGB-43395的效力进一步确定。与认可的CDK4/（6）抑制剂（Palbociclib，Ribociclib和Abemaciclib）和研究性CDK4 CDK4抑制剂PF-07220060相比，在生化测定中，BGB-43395对CDK4表现出优异的激酶抑制作用。与PF-072220060和批准的CDK4/6抑制剂相比，BGB-43395在CDK4依赖性的HR+HER2- BC细胞系中显示出对RB1磷酸化（PRB1-S780）的有效抑制作用。结果，BGB-43395在HR+HER2-BC细胞系以及包括前列腺，卵巢，子宫内膜和肺癌在内的其他癌细胞系中显示出更大的抗增殖活性。在CDK4依赖性肿瘤模型中进一步评估了BGB-43395的体内药效学和抗肿瘤活性。BGB-43395单药治疗表现出以MCL JEKO1和HR+HER2-MCF7小鼠异种移植肿瘤的剂量依赖性方式表现出重大抑制Rb1磷酸化。BGB-43395单药治疗在JEKO1异种移植模型中，临床相关剂量的肿瘤抑制作用比palbociclib具有更大的肿瘤抑制作用。BGB-43395与氟夫剂结合使用，与palbociclib相比，在HR+HER2-MCF7异种移植模型中，肿瘤生长抑制更大。总而言之，BGB-43395是一种潜在的一流CDK4抑制剂，对CDK6和其他激酶具有很高的效力和选择性，为实现HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4依赖性依赖的HR+HER2-乳腺癌和其他CDK4抑制提供了机会，从而提供了实现高靶向CDK4抑制作用的机会。BGB-43395目前正在作为单一疗法进行临床研究，或与转移性HR+HER2- BC和其他晚期实体瘤患者的内分泌疗法（NCT06120283）相结合。
使用靶向和全基因组测序对 SCLC 患者的循环游离 DNA 进行分析
SCLC 肿瘤的基因组分析已发现大量拷贝数变异 (CNA) 和高突变率。 4、5 肿瘤抑制基因肿瘤蛋白 p53 基因（ TP53 ）和视网膜母细胞瘤 1 基因（ RB1 ）几乎普遍失活和普遍丢失，转录调节因子（SRY-box 转录因子 2 基因 [ SOX2 ]、核因子 IB 基因 [ NFIB ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因肺癌衍生同源基因 [ MYCL1 ]、v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因神经母细胞瘤衍生同源基因 [ MYCN ] 和 v-myc 禽类粒细胞瘤病毒致癌基因同源基因 [ MYC ]）频繁扩增，Notch 和组蛋白乙酰转移酶基因（CREB 结合蛋白基因 [ CREBBP ] 和 E1A 结合蛋白 p300 基因 [ EP300 ]）反复突变。 4-6 肿瘤活检，尤其是连续活检，对于 SCLC 来说是一项重大挑战，7,8