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Disitamab Vedotin (RC48) 治疗下的长期缓解...
摘要。人表皮生长因子受体 2 (HER2) 过度表达的乳腺癌 (BC) 与多发性远处转移风险增加和预后不良密切相关。Disitamab Vedotin (RC48) 是一种新开发的靶向 HER2 的抗体药物偶联物，由赫妥珠单抗通过可裂解接头与单甲基金诺汀 E 偶联而成。临床前研究表明，其在 HER2 阳性和 HER2 表达较低的 BC 模型中具有强大的抗肿瘤活性。本研究报告了一名 60 岁绝经后女性的病例，该女性因疲劳而患上右侧 BC 肿瘤。诊断为 IV 期 (cT4N3M1) 激素受体 (HR) 阳性和 HER2 阳性浸润性导管癌，伴有全身转移（包括脑）。患者最初接受26个周期的一线抗HER2靶向治疗加化疗（曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇）联合全脑放疗，疗效良好，但颅外及颅内病灶均出现进展（PD），最终在5个连续周期的维持治疗中进展，随后继续接受4个周期的二线治疗（曲妥珠单抗+吡咯替尼+卡培他滨），直至血液肿瘤标志物CEA、CA15-3、CA125升高，全身PD得以缓解。
Disitamab Vedotin (RC48) 治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌：病例报告及文献综述
乳腺癌是全球最常见的恶性肿瘤，是女性发病率最高的肿瘤，死亡率位居第二（1）。人表皮生长因子受体2（HER2）阳性乳腺癌约占所有乳腺癌的15%～20%，HER2阳性乳腺癌侵袭性更强、易转移、预后较差（2）。抗HER2治疗可大大提高患者的生存率，但大多数晚期乳腺癌（ABC）患者经过多线治疗后最终会出现耐药，导致病情进展，后续治疗选择有限（3）。目前，抗HER2靶向治疗的耐药机制正在研究中，研究表明耐药可能与空间效应（HER2蛋白的结构突变）、酪氨酸激酶受体[如胰岛素样生长因子受体（IGFR）]的过表达以及HER2下游信号通路的突变有关（4）。克服抗 HER2 靶向治疗的耐药性至关重要，寻找新的有效治疗策略可为临床实践提供有价值的启示。目前，HER2 阳性 ABC 的治疗主要为抗 HER2 靶向治疗药物，常采用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合作为一线治疗（ 3 ）。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗联合使用可协同增强对 HER2 通路的抑制（ 5 ）。von Minckwitz 等（ 6 ）的研究表明，当一线治疗疾病进展时，HER2 通路可以得到进一步抑制，后续的靶向治疗仍有应用价值。曲妥珠单抗 emtansine（T-DM1）是一种新型抗体-药物偶联物（ADC）。Verma 等（ 7 ）评估了 T-DM1 在曲妥珠单抗治疗后疾病进展患者中的效用。 T-DM1治疗组的客观缓解率(ORR)为43.6%，中位无进展生存期(PFS)为9.6个月，总生存期(OS)为30.9个月，P < 0.0017。这些结果表明，T-DM1可以作为耐药后靶向治疗的首选药物。DS-8201（T-DXd）是另一种新型ADC药物。在III期临床试验（NCT03529110）中，与T-DM1相比，T-DXd治疗显示出显著的OS和PFS获益（28.8个月vs. 6.8个月），并且T-DXd将死亡风险大幅降低了36%（HR，0.64）（8）。 Disitamab Vedotin (RC48) 是一种对 HER2 亲和力高于靶向药物曲妥珠单抗的 ADC（KD，5.0E-10M vs KD，1.9E-09M）（9）。RC48 利用抗体阻断 HER2 激活的下游信号通路，与细胞毒药物协同作用杀死肿瘤细胞，干扰癌细胞的转录、分裂、增殖和生长，发挥抗肿瘤作用。在临床试验（NCT02881190）中，RC48 在 HER2 阳性乳腺癌、胃癌以及曲妥珠单抗和拉帕替尼耐药异种移植肿瘤模型中表现出比 FDA 批准的 T-DM1 更强的抗肿瘤活性（10、11）。然而，据我们所知，关于 RC48 单药治疗 ABC 患者的疗效的研究有限
重组人源化抗HER2的I期研究...
摘要 目的 RC48 含有通过可裂解接头与 MMAE 偶联的新型人源化抗 HER2 抗体 hertuzumab。启动了一项 I 期研究，以评估 RC48 在 HER2 过表达局部晚期或转移性实体癌（特别是胃癌）患者中的毒性、MTD、PK 和抗肿瘤活性。患者和方法这是一项由两部分组成的 I 期研究。连续的患者组接受了递增剂量的 RC48（0.1 mg/kg、0.5 mg/kg、1.0 mg/kg、2.0 mg/kg、2.5 mg/kg 和 3.0 mg/kg）。剂量扩展以 2.0 mg/kg Q2W 的剂量进行。疗效和安全性组包括所有接受至少一剂 RC48 的患者。结果 共入组 57 例患者，由于 3.0 mg/kg 组终止，无法获得 MTD；2.5 mg/kg Q2W 被宣布为 RP2D。RC48 耐受性良好，最常见的 3 级或更严重的 TRAE 包括中性粒细胞减少症（19.3%）、白细胞减少症（17.5%）、感觉减退（14.0%）和结合胆红素升高（8.8%）。整个研究期间发生了 4 例死亡，其中 3 例被认为与 RC48 有关。总体而言，ORR 和 DCR 分别为 21.0% (12/57) 和 49.1% (28/57)。值得注意的是，HER2 IHC2+/FISH- 患者的反应与 IHC2+/FISH+ 和 IHC3+ 患者的反应相似，ORR 分别为 35.7% (5/14)、20% (2/10) 和 13.6% (3/22)。在接受过 HER2 靶向药物治疗的患者中，RC48 也表现出良好的疗效，ORR 为 15.0% (3/20)，DCR 为 45.0% (9/20)。结论 RC48 耐受性良好，在 HER2 阳性实体瘤（包括 HER2 IHC 2+/FISH- 状态的胃癌）中表现出良好的抗肿瘤活性。临床试验信息 NCT02881190。
OTUB1介导的泛素化抑制
膀胱癌是尿液系统中最常见的恶性疾病之一，对生活的寿命和生活质量显着影响（1）。肌肉侵入性膀胱癌（MIBC）由于其对转移的侵略性和倾向而构成了实质性的困难（2）。目前，MIBC的标准处理（T2-T4AN0M0）涉及至少三个铂基化的新辅助化疗（NAC），然后进行自由基膀胱切除术（RC）（3，4）。尽管采用了这种密集的治疗策略（NAC + RC），但超过40％的MIBC患者在3年内复发或死亡率（3，4）。这强调了对创新的手术前治疗策略的关键需求，以增强患者的预后。免疫检查点抑制剂（ICI），包括针对程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）和程序性死亡配体1（PD-L1）的药物，最近证明了患有局部晚期和转移性膀胱癌患者的生存益处有希望的生存益处（5，6）。我们先前的研究表明，将吉西他滨和顺铂（GC）方案与免疫疗法相结合，显着提高了病理完整反应率（PCRR）和病理下降率（PDR），同时保持有利的安全性促进（1）。人表皮生长因子受体2（HER2）的过表达与膀胱肿瘤的发育和进展密切相关（7）。因此，HER2靶向疗法，尤其是抗体 - 药物缀合物（ADC），例如disitamab vedotin（RC48），在治疗局部晚期或转移性膀胱癌（8-10）方面表现出了效率和安全性，引起了人们的注意（8-10）。最近的研究表明，将RC48与免疫疗法相结合可以增强治疗结果（11，12）。我们假设，由于涉及的特定作用机制，RC48与PD-1抑制剂的组合将优于传统的GC方案。rc48，作为一种抗体 - 药物结合物，特定靶向表达HER2的癌细胞，提供更有定向的治疗方法并最大程度地减少脱靶效应，这可能会导致更高的效率和改善的安全性（9）。此外，与PD-1抑制剂的组合可以通过促进更强的免疫介导的反应来进一步增强抗肿瘤活性（12）。但是，
Her2-target抗体药物共轭
电子邮件：摘要目的：disitamab vedotin（RC48）是一种指导的抗体 - 药物结合物，成为癌症治疗的有效策略，不仅可以增强以前动物模型中的抗肿瘤免疫力，而且还可以改善患者的临床临床效果，例如患有胃癌，尿毒症癌和尿果癌和乳腺癌癌症癌和乳腺癌癌症。在这里，我们探讨了这种新型HER2靶向ADC的组合治疗功效，并在人类表达Her2的合成性乳腺癌模型中具有免疫检查点抑制剂。方法：人类HER2+癌细胞系是通过稳定转染构建的，单个克隆通过单细胞分类分离。进行流式细胞仪以确定其结合活性。使用补充RC48的MTT分析确定细胞毒性作用。 人类PD-1转基因小鼠用于分析ADC的体内抗肿瘤作用及其与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法。 结果：RC48和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制作用的组合显着增强了肿瘤抑制和抗肿瘤免疫力。 协同组中的肿瘤排斥反应伴随着大规模的T细胞浸润和免疫标记激活。 此外，联合疗法还促进了肿瘤椎体动物中的免疫记忆形成，从而保护了它们免受肿瘤的补偿。 结论：一种新型的HER2靶向ADC与免疫检查点抑制剂结合使用，可以在小鼠中产生显着影响，并在HHER2+鼠乳腺癌模型中引起持久的免疫保护。细胞毒性作用。人类PD-1转基因小鼠用于分析ADC的体内抗肿瘤作用及其与PD-1/PD-L1抗体的组合疗法。结果：RC48和PD-1/PD-L1免疫检查点抑制作用的组合显着增强了肿瘤抑制和抗肿瘤免疫力。肿瘤排斥反应伴随着大规模的T细胞浸润和免疫标记激活。此外，联合疗法还促进了肿瘤椎体动物中的免疫记忆形成，从而保护了它们免受肿瘤的补偿。结论：一种新型的HER2靶向ADC与免疫检查点抑制剂结合使用，可以在小鼠中产生显着影响，并在HHER2+鼠乳腺癌模型中引起持久的免疫保护。这项研究提供了对RC48治疗活性的功效的见解，以及对免疫疗法的潜在治疗组合策略的理由。关键字：抗体 - 药物结合物，HER2阳性乳腺癌，检查点抑制剂联合疗法
针对癌症中人类表皮生长因子受体家族的抗体-药物偶联物
人类表皮生长因子受体 (HER) 家族成员包括 HER1（也称为 EGFR）、HER2、HER3 和 HER4，在调节细胞增殖、存活、分化和迁移方面发挥着核心作用。HER 家族的过度表达被认为是与多种肿瘤类型相关的最常见的细胞失调之一。抗体-药物偶联物 (ADC) 代表了一类新的、有前途的抗癌疗法，它将抗体的癌症特异性与化疗药物的细胞毒性相结合。两种 HER2 导向 ADC，曲妥珠单抗-美坦辛 (T-DM1) 和曲妥珠单抗-德鲁替康 (DS-8201a)，分别于 2013 年和 2019 年获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于治疗 HER2 阳性转移性乳腺癌。第三款针对 HER2 的 ADC，disitamab vedotin (RC48)，已于 2021 年获得中国国家药品监督管理局 (NMPA) 批准用于治疗局部晚期或转移性胃癌或胃食管交界处癌。目前共有 11 种针对 HER 家族受体 (EGFR、HER2 或 HER3) 的 ADC 正在临床试验中。在这篇综述文章中，我们总结了三种已获批准的 ADC (T-DM1、DS-8201a 和 RC48)，以及研究中的针对 EGFR 的 ADC (ABT-414、MRG003 和 M1231)、针对 HER2 的 ADC (SYD985、ARX-788、A166、MRG002、ALT-P7、GQ1001 和 SBT6050) 和针对 HER3 的 ADC (U3-1402)。最后，我们讨论了与 ADC 开发相关的主要挑战，并强调了应对这些挑战的未来可能方向。