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RFC1重复扩展
参考：北京丹尼克，多赫·迈克·F。，德·温特·乔纳森，法扎尔·莎拉，科尔特斯·安德里亚，斯托霍维奇·塔尼亚，费尔南德斯·埃尔卡尔·戈尔卡·戈尔卡·戈尔卡，鲁米奇·高迪亚，内蒂尔·玛蒂亚，恩迪亚·马蒂亚，范·科斯特·鲁迪（Van Coster Rudy欧洲神经病学杂志 /欧洲神经社会联合会-ISSN 1351-5101-29：7（2022），p。 2156-2161全文（出版商的doi）：https：//doi.org/10.1111/ene.15310引用此参考：https：//hdl.handle.net/10067/10067/186662801515151515151515162162165141
aaggg重复扩展触发rfc1
脑病性共济失调与神经病和前庭症状综合征（画布）是一种隐性遗传遗传遗传的神经脱发 - 由内含子双重的，非参考的CCCTT/AAGGG重复膨胀在RFC1中。研究这些重复是如何引起疾病的，我们产生了患者引起的多能干细胞衍生的神经元（无神经元）。CCCTT/AAGGG重复膨胀不会改变神经元RFC1剪接，表达或DNA修复途径功能。在报告基因测定中，将AAGGG重复转换为五肽重复蛋白。但是，这些蛋白质和重复的RNA焦点未在非神经元中检测到，并且这些重复的过表达未能诱导神经元毒性。帆布无神经元在神经元发育中表现出缺陷，并通过CRISPR删除单个扩张的Aaggg等位基因而挽救了突触连通性。这些缺陷既没有通过对照无神经元中的RFC1敲低来复制，也没有被canvas ineurons中的RFC1折扣救出。这些发现支持了在画布中的重复依赖性但不依赖神经元功能障碍的原因，在这种目前无法治疗的情况下对治疗发育产生了影响。
病理RFC1重复扩张并不有助于炎症性神经病的发展
复制因子C亚基1（RFC1）中AAGGG重复的双重膨胀最近被描述为造成小脑共济失调，周围神经病和前庭症状症状综合征。这种遗传改变还允许多达三分之一患有特发性感觉神经病的病例中的遗传clas化。在这里，我们筛选了炎症性神经病患者的特征良好的同类rfc1重复扩张，以探索RFC1是否增加了背景速率，并且可能参与炎症性神经病的发病机理。使用短距离侧翼PCR和重复提交的PCR筛选了259名炎性神经病和243个健康对照的人。还测试了AAAGG和AAAAG重复单元的主要非致病性扩张，在侧翼PCR和阳性重复PCR上进行的情况。 所有患者均未显示RFC1的双重AAGGG膨胀，其AAGGG的载体频率分别与对照[n = 27（5.2％）和n = 23（4.7％）相当。 p> 0.5]。 数据表明，AAGGG重复的病理扩张并不有助于炎症性神经病的发展，也不会导致误诊病例。 因此，在该患者人群中未指示RFC1重复扩张的常规基因筛查。的情况。所有患者均未显示RFC1的双重AAGGG膨胀，其AAGGG的载体频率分别与对照[n = 27（5.2％）和n = 23（4.7％）相当。 p> 0.5]。数据表明，AAGGG重复的病理扩张并不有助于炎症性神经病的发展，也不会导致误诊病例。因此，在该患者人群中未指示RFC1重复扩张的常规基因筛查。
重复扩展大小在预测RFC1疾病的发病年龄和严重程度的作用
RFC1疾病是由RFC1中双重重复扩张引起的，就发病年龄，疾病进展和表型而言，在临床上是异质的。 我们研究了重复大小在影响RFC1缓解临床变量中的作用。 我们还评估了重复的减数分裂和体细胞不稳定性的存在和作用。 在这项研究中，我们确定了553名携带双重RFC1扩展的患者，并测量了392例病例的重复扩张大小。 Pearson的系数计算以评估疾病发作时重复大小与年龄之间的相关性。 采用了一个具有鲁棒簇标准误差的COX模型来描述重复大小对年龄的效果，对开始时的年龄，对每种症状发作时的年龄以及疾病进展的影响。 用于分析表型与重复大小之间的关系的一种准辉导回归模型。 我们进行了多元线性回归，以评估重复大小与小脑萎缩程度的关联。 减数分裂的稳定性是由27个概率的一级亲戚对南方印迹的效果。 最后，通过在四个验尸病例的小脑和额叶皮层上的光学基因组映射以及未受影响的外围组织研究了体细胞不稳定。 具有更复杂表型的患者携带较大的扩张[较小的等位基因：复杂的神经病率比（RR）= 1.30，p = 0.003;小脑共济失调，神经病和前庭症综合症（画布）RR = 1.34，RFC1疾病是由RFC1中双重重复扩张引起的，就发病年龄，疾病进展和表型而言，在临床上是异质的。我们研究了重复大小在影响RFC1缓解临床变量中的作用。我们还评估了重复的减数分裂和体细胞不稳定性的存在和作用。在这项研究中，我们确定了553名携带双重RFC1扩展的患者，并测量了392例病例的重复扩张大小。Pearson的系数计算以评估疾病发作时重复大小与年龄之间的相关性。采用了一个具有鲁棒簇标准误差的COX模型来描述重复大小对年龄的效果，对开始时的年龄，对每种症状发作时的年龄以及疾病进展的影响。用于分析表型与重复大小之间的关系的一种准辉导回归模型。我们进行了多元线性回归，以评估重复大小与小脑萎缩程度的关联。减数分裂的稳定性是由27个概率的一级亲戚对南方印迹的效果。最后，通过在四个验尸病例的小脑和额叶皮层上的光学基因组映射以及未受影响的外围组织研究了体细胞不稳定。具有更复杂表型的患者携带较大的扩张[较小的等位基因：复杂的神经病率比（RR）= 1.30，p = 0.003;小脑共济失调，神经病和前庭症综合症（画布）RR = 1.34，较小和较大等位基因的重复大小较大与神经系统发作时的年龄相关[较小的等位基因危害比（HR）= 2.06，p <0.001;较大的等位基因hr = 1.53，p <0.001]，并且具有较高的发生变化症状的危险，例如质心thiria或dysphagia（较小的等位基因HR = 3.40，p <0.001；较大等位基因HR = 1.71，P = 0.002），P = 0.002）或独立的疾病较小（较小的等位基因HR = 2.78，P <0.001; P <0.001; P <0.00; P <0. p <0. p <0. p <0。1. 课程。
重复扩展大小在预测RFC1疾病的发病年龄和严重程度的作用
RFC1疾病是由RFC1中双重重复扩张引起的，就发病年龄，疾病进展和表型而言，在临床上是异质的。 我们研究了重复大小在影响RFC1差异中的临床变量中的作用。 我们还评估了重复的减数分裂和体细胞不稳定性的存在和作用。 在这项研究中，我们确定了553名携带双重RFC1扩展的患者，并测量了392例病例的重复扩张大小。 Pearson的系数计算以评估疾病发作时重复大小与年龄之间的相关性。 采用了一个具有鲁棒簇标准误差的COX模型来描述重复大小对年龄的影响，对每种症状发作时的年龄以及疾病进展的影响。 用于分析表型与重复大小之间的关系的一种准辉导回归模型。 我们进行了多元线性回归，以评估重复大小与小脑萎缩程度的关联。 减数分裂的稳定性是通过在27个概率的一级亲戚身上印迹的。 最后，通过在四个验尸病例的小脑和额叶皮层上的光学基因组映射以及未受影响的外围组织研究了体细胞不稳定。 具有更复杂表型的患者携带较大的扩张[较小的等位基因：复杂的神经病率比（RR）= 1.30，p = 0.003;小脑共济失调，神经病和前庭症综合症（画布）RR = 1.34，RFC1疾病是由RFC1中双重重复扩张引起的，就发病年龄，疾病进展和表型而言，在临床上是异质的。我们研究了重复大小在影响RFC1差异中的临床变量中的作用。我们还评估了重复的减数分裂和体细胞不稳定性的存在和作用。在这项研究中，我们确定了553名携带双重RFC1扩展的患者，并测量了392例病例的重复扩张大小。Pearson的系数计算以评估疾病发作时重复大小与年龄之间的相关性。采用了一个具有鲁棒簇标准误差的COX模型来描述重复大小对年龄的影响，对每种症状发作时的年龄以及疾病进展的影响。用于分析表型与重复大小之间的关系的一种准辉导回归模型。我们进行了多元线性回归，以评估重复大小与小脑萎缩程度的关联。减数分裂的稳定性是通过在27个概率的一级亲戚身上印迹的。最后，通过在四个验尸病例的小脑和额叶皮层上的光学基因组映射以及未受影响的外围组织研究了体细胞不稳定。具有更复杂表型的患者携带较大的扩张[较小的等位基因：复杂的神经病率比（RR）= 1.30，p = 0.003;小脑共济失调，神经病和前庭症综合症（画布）RR = 1.34，较小和较大等位基因的重复大小较大与神经系统发作时的年龄相关[较小的等位基因危害比（HR）= 2.06，p <0.001;较大的等位基因hr = 1.53，p <0.001]，并且具有较高的出现疾病症状的危险，例如质心thiria或dysphagia（较小的等位基因hr = 3.40，p <0.001；较大的等位基因hr = 1.71，p = 0.002），p = 0.002）或独立的步行（较小的等位基因hr = 2.78，p <0.78，p <0.001; 课程。