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胰腺β细胞中RREB1的缺失会降低细胞胰岛素含量并影响内分泌细胞基因表达
摘要 目的/假设 全基因组研究发现 RREB1 基因座上的多个独立信号与 2 型糖尿病风险改变和相关血糖特征有关。然而，人们对锌指转录因子 Ras 反应元件结合蛋白 1 (RREB1) 在葡萄糖稳态中的作用或其表达和/或功能变化如何影响糖尿病风险知之甚少。 方法 使用缺乏 rreb1a 和 rreb1b 的斑马鱼模型研究 RREB1 在体内缺失的影响。利用人类 β 细胞模型 (EndoC-β H1) 和人类诱导多能干细胞 (hiPSC) 衍生的 β 样细胞的转录组和细胞表型，我们研究了 RREB1 表达和活性的丧失如何影响胰腺内分泌细胞的发育和功能。在来自 RREB1 2 型糖尿病风险等位基因携带者的供体胰岛中进行了人类胰岛功能的离体测量。结果 CRISPR/Cas9 介导斑马鱼中 rreb1a 和 rreb1b 功能的丧失支持转录因子在体内对 β 细胞质量、β 细胞胰岛素表达和葡萄糖水平的作用。RREB1 的缺失还会降低 EndoC-β H1 细胞中的胰岛素基因表达和细胞胰岛素含量，并在长期刺激下损害胰岛素分泌。RREB1 敲低和敲除 EndoC-β H1 细胞的转录组分析支持 RREB1 作为参与胰岛素分泌的基因的新调节剂。RREB1 KO/KO hiPSC 的体外分化揭示了促内分泌细胞基因（包括 RFX 家族成员）的失调，这表明 RREB1 还调节参与内分泌细胞发育的基因。来自 RREB1 中 2 型糖尿病风险等位基因携带者的人类供体胰岛在体外改变了葡萄糖刺激的胰岛素分泌，这与 RREB1 在调节胰岛细胞功能中的作用一致。结论/解释总之，我们的结果表明，RREB1 通过转录调节参与 β 细胞发育和功能的基因表达来调节 β 细胞功能。
基因调控机制 - 数字 CSIC
导致疾病易感性增加的衰老分子特征仍不清楚。本文我们展示了与年龄和衰老相关的人脑转录组学谱，该谱来自对 2202 个大脑样本（皮层、海马和小脑）的四组独立全基因组表达数据的系统整合分析，这些样本来自不同年龄段的个体（从 5-10 岁的婴儿到高达 100 岁的老年人），按几十年的年龄阶段分类。该研究提供了在皮层中检测到的 1148 个基因、在海马中检测到的 874 个基因和在小脑中检测到的 657 个基因的特征，根据稳健的伽马秩相关分析，这些基因随着年龄的增长表现出显著的差异表达变化。这些特征表明，皮层和海马之间有 258 个基因明显重叠，三个大脑区域之间有 63 个共同基因。功能富集分析和细胞类型分析着眼于皮质，提供了关于衰老特征的生物学见解。应激反应和免疫反应是上调功能。突触、神经传递和钙信号是下调功能。基于单细胞数据的细胞分析表明，生命早期阶段的神经元活动增加，而老年阶段的神经元活动减少。调控分析确定了与皮质和海马共有的 258 个基因特征相关的转录因子 (TF)；揭示了 MEF2(A,D)、PDX1、FOSL (1,2) 和 RFX(5,1) 作为特征候选调节因子的作用。最后，使用深度学习神经网络算法基于衰老特征构建生物年龄预测器。本文是 Federico Manuel Giorgi 博士和 Shaun Mahony 博士编辑的题为“转录谱和调控基因网络”的特刊的一部分。
Alexander Vasiliev - Excel 大师
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