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RIPK1激酶的抑制不影响糖尿病的发育：β细胞生存RIPK1激活 质量量化蛋白质 - 的偏差定量 液体活检进入诊所 - 实施问题和未来挑战 神经科学和生物行为评论 通过剂量调整确保重症患者的抗生素靶浓度 共同靶向PARP-1和C-MET对野生型BRAF黑色素瘤的疗效的好处 caspase-4二聚体和D289自动加工引起白介素-1β-转化酶
目标：1型糖尿病（T1D）是由促进的免疫介导的产生胰岛素的B细胞丧失引起的。炎症症对B细胞功能和生存有害，此外，凋亡和坏死都被认为是T1D中B细胞损失的机制。受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶1（RIPK1）通过用作NF-K B和MAPK激活的支架，或通过充当触发凋亡或坏死性的激酶来促进炎症。目前尚不清楚RIPK1激酶活性是否参与T1D病理学。在本研究中，我们研究了不存在RIPK1激活是否会影响对免疫介导的糖尿病或饮食诱导肥胖症（DIO）的敏感性。方法：含有模仿丝氨酸25磷酸化的突变的RIPK1敲击小鼠系（RIPK1 S25D/S25D），它废除了RIPK1激酶活性，用于评估RIPK1在免疫介绍的糖尿病或饮食诱发的肥胖症中的体内作用（DIO）。在已知诱导RIPK1依赖性细胞凋亡/坏死性的条件下，分析了体外，B细胞死亡和RIPK1激酶活性。结果：我们证明RIPK1 S25D/S25D小鼠呈现出正常的葡萄糖代谢和B细胞功能。此外，RIPK1 S25D / S25D和RIPK1 h和Ripk1 h和Ripk1 h和Ripk1 hime介导的糖尿病和DIO没有差异。尽管RIPK1激酶和其他坏死作用效应子（RIPK3和MLKL）的强烈激活，而TNFbv6ÞZVAD却没有观察到小鼠胰岛或人类B细胞中的细胞死亡。结论：我们的结果对比最近的文献表明，大多数细胞类型在RIPK1激活后发生坏死。这种特殊性可能会反映出B细胞无力增殖和自我更新的适应。2023作者。由Elsevier GmbH出版。这是CC BY-NC-ND许可证（http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/）下的开放访问文章。
![重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......](/simg/f\fbd4ec7acbdf1d0fa4aac5a9cbcbad23a9b0bdb5.webp)
重新利用 RIPK1 选择性苯并[1,4]氧氮卓类药物......
此外，对 LIM K1 与 LIJTF .. 和 TH25 7 结合的叠加共晶结构的分析（参见图 XX）表明，我们采用针对不同 α C-out 和 DF Gout 构象的骨架跳跃策略验证了我们的假设。由先导化合物 GS K48 1 在 RIP K1 中促进的构象和由 TH25 7 在 LIM K1 中促进的构象同样由 LIM K1 中的氧氮杂卓衍生物 LIJTF .. 诱导。在这两种结构中，都观察到 DFG 基序中苯丙氨酸的无表位翻转和 α 螯合物的向外旋转。此外，观察到的区域异构体热稳定性的丧失可以从共晶结构中得到合理解释，其中第二个吡唑氮原子的修饰导致与蛋白质的空间位阻。
开发 RIPK1 降解剂以增强抗肿瘤免疫力
受体相互作用蛋白激酶 1 (RIPK1) 的支架功能赋予对免疫检查点阻断 (ICB) 的内在和外在抵抗力，并成为改善癌症免疫疗法的有希望的靶点。为了解决 RIPK1 中间域内定义不明确的结合口袋所带来的挑战，我们利用蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC) 技术开发了 RIPK1 降解剂 LD4172。LD4172 在体外和体内均表现出强效和选择性的 RIPK1 降解。LD4172 降解 RIPK1 会引发免疫原性细胞死亡，增强肿瘤滤过淋巴细胞反应，并使雌性 C57BL/6J 小鼠中的肿瘤对抗 PD1 疗法敏感。这项研究报告了一种 RIPK1 降解剂，它可作为化学探针用于研究 RIPK1 的支架功能，也可作为潜在的治疗剂用于增强肿瘤对 ICB 治疗的反应。
开发一流的RIPK1降解器以增强抗肿瘤免疫力
（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本版的版权持有人于2024年3月29日发布。 https://doi.org/10.1101/2024.03.25.586133 doi：Biorxiv Preprint
ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性凋亡引起炎症
Z-DNA结合蛋白1（ZBP1）在抗病毒免疫和炎症反应的调节中具有重要功能。ZBP1通过直接参与和激活RIPK3诱导坏死性，但是，ZBP1诱导炎症的机制，尤其是RIPK1的作用以及不可用的RIPK1和细胞死亡依赖性信号的作用仍然难以捉摸。在这里，我们表明ZBP1通过诱导RIPK3介导的坏死作用和RIPK1-Caspase-8介导的角质细胞中的RIPK3介导的坏死性凋亡引起皮肤炎症。ZBP1通过触发角质形成细胞坏死性诱导的FADD诱导小鼠诱导TNFR1非依赖性皮肤肿瘤。此外，小鼠表皮中C末端截短的组成性活性ZBP1（ZBP1CA）的转基因表达导致皮肤炎症，这仅通过消除RIPK3-MLKL依赖性坏死而部分抑制，并通过Mlklkl和Caspase-8的合并效率完全预防。重要的是，ZBP1CA诱导了caspase-8介导的皮肤肿瘤，依赖于rhim依赖但激酶活性与无关的RIPK1信号传导。此外，ZBP1CA诱导的皮肤中的炎性细胞因子产生被完全阻止了对ZBP1的细胞死亡 - 独立的独立促启动功能的凋亡和坏死性抑制。共同表明，ZBP1通过激活坏死性和RIPK1激酶活性非依赖性细胞凋亡而诱导炎症。
RIPK1和RIPK3抑制剂：针对炎症的潜在武器治疗糖尿病并发症
糖尿病是一种代谢疾病，其特征是由于多种病因因素而引起的慢性高血糖。长期代谢应激会诱导有害的炎症，导致慢性并发症，主要是糖尿病眼科，糖尿病性心血管并发症和糖尿病性肾病。由于糖尿病并发症是残疾和死亡的主要原因之一，在组合疗法中使用抗肿瘤的糖尿病正在增加。对靶向炎症途径的显着调节剂的兴趣越来越大，特别是受体互动丝氨酸/苏氨酸激酶-1（RIPK1）（RIPK1）和受体互动丝氨酸/苏氨酸 - 激酶-3（RIPK3）（RIPK3），作为用于治疗偶然性疾病的药物靶标。在这篇综述中，我们旨在提供有关RIPK1和RIPK3的作用和药物开发机制的最新摘要，这些研究在慢性炎症和免疫力中至关重要，这些研究与糖尿病并发症有关，与糖尿病并发症有关，这些并发可能是对选择性RIPK1和RIPK1的潜在的，并且是RIPK1的潜在，并且并发症。
RIPK1激酶的抑制不影响糖尿病的发育：β细胞生存RIPK1激活
mastvei tshishyn是比利时的Libre de Bruxelles大学计算生物学和生物信息学集团的博士候选人。他的研究重点是研究蛋白质变异的研究以及预测突变对蛋白质不同生物物理特征的影响的方法。Fabrizio Pucci是比利时的Libre de Bruxelles大学计算生物学和生物信息学集团的助理教授。他的主要研究领域包括蛋白质和RNA设计，遗传变异解释，基于AI的方法开发和免疫信息学。Marianne Rooman是科学研究基金的荣誉研究主任，也是比利时的Libre de Bruxelles大学计算生物学和生物信息学集团的教授。她在多个研究领域具有专业知识，包括结构性生物信息学，量子化学和机器学习技术在生物分子系统中的应用以及数学生物建模。收到：2023年6月30日。修订：2023年10月2日。接受：2023年12月5日©作者2024。牛津大学出版社出版。这是根据Creative Commons Attribution许可条款（https://creativecommons.org/licenses/4.0/）分发的一篇开放访问文章，该文章允许在任何媒介中不受限制地重复使用，分发和再现，前提是适当地引用了原始工作。
RIPK1介导的途径和神经毒性反应 -
受体相互作用的丝氨酸/苏氨酸 - 蛋白激酶1（RIPK1）和神经毒性的反应性星形胶质细胞在神经退行性疾病的进展中的关键作用而获得了认识。RIPK1是坏死和炎症的关键调节剂，与星形胶质细胞相互作用，以加剧神经炎症和神经元损伤。神经毒性反应性星形胶质细胞通常由炎症性小胶质细胞诱导，导致突触功能障碍和神经元死亡，进一步提高疾病病理学。这篇评论强调了RIPK1介导的信号传导和反应性星形胶质细胞的产生的机制，强调了它们在神经退行性疾病中的相互作用，例如阿尔茨海默氏病，帕金森氏病和肌萎缩性侧面硬化症。了解这些途径为有针对性的治疗策略提供了新的机会来减轻神经退行性。