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道路建设项目的临时交通控制装置检测
骨细胞在低氧环境中起作用，以控制骨形成的关键步骤。FGF23是一种临界磷酸盐调节激素，受到急性和慢性疾病中低氧/铁的刺激，但是指向此过程的分子机制尚不清楚。我们的目标是确定由氧气/铁利用变化驱动的FGF23产生的骨细胞因子。低氧诱导因子 - 丙酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）稳定HIF转录因子，正常小鼠以及骨细胞样细胞中的FGF23增加；在有条件骨细胞FGF23缺失的小鼠中，抑制了循环的IFGF23。诱导型MSC细胞系（“ MPC2”）接受了FG-4592治疗和AtacSeq/RNASEQ，并证明了分化的骨细胞显着提高了HIF基因组可及性与祖细胞的基因组可及性。整合基因组学还显示，羟化羟化酶EGLN1（PHD2）染色质访问性和表达增加，与骨细胞分化呈正相关。在患有慢性肾脏疾病（CKD）的小鼠中，PHD1-3酶被抑制，与该模型中的FGF23上调一致。体内骨细胞的有条件损失导致FGF23上调，这与我们的发现一致，即缺乏PHD2（CRISPR PHD2-KO细胞）组成型激活的FGF23的MPC2细胞系被HIF1α封锁了。在体外，PHD2-KO细胞失去了铁介导的FGF23的抑制，并且该活性未被PHD1或-3弥补。。 总的来说，骨细胞在分化过程中适应氧/铁感应，并且对生物利用铁直接敏感。在体外，PHD2-KO细胞失去了铁介导的FGF23的抑制，并且该活性未被PHD1或-3弥补。总的来说，骨细胞在分化过程中适应氧/铁感应，并且对生物利用铁直接敏感。此外，PHD2是骨细胞FGF23产生的关键介体，因此我们的集体研究可能为涉及涉及氧气/铁感应障碍的骨骼疾病提供新的治疗靶标。
染色体水平基因组组装揭示新热带叶屑壁虎的动态性染色体（壁虎科：壁虎属）
摘要 性别决定是脊椎动物成功发育的关键要素，这表明性染色体系统可能在各个谱系中都具有进化稳定性。例如，哺乳动物和鸟类在漫长的进化时期内保持了保守的性染色体系统。相比之下，其他脊椎动物经历了频繁的性染色体转换，这更加令人惊奇，因为我们对它们各自的系统发育的大部分了解仍然很少。一种特殊的爬行动物群，壁虎蜥蜴（壁虎亚目），在性染色体转换方面表现出极高的不稳定性，并且可能拥有鳞目动物（蜥蜴和蛇）中的大多数转换。然而，大多数壁虎物种缺乏关于性染色体的详细基因组和细胞遗传学信息，这给我们对进化过程的理解留下了巨大的空白。为了解决这个问题，我们组装了壁虎（Sphaerodactylidae：Sphaerodactylus）的染色体水平基因组，并利用该组装数据在六个密切相关的物种中寻找性染色体，其中使用了各种基因组数据，包括全基因组重测序、RADseq 和 RNAseq。之前的研究已经在两种 Sphaerodactylus 壁虎中发现了 XY 系统。我们在那项工作的基础上扩展了该属中两到四个性染色体顺式转换（XY 到新的 XY）。有趣的是，我们确认了两种不同的连锁群为 XY 性染色体系统，而此前人们并不知道它们在四足动物中充当性染色体（与 Gallus 的 3 号染色体和 Gallus 的 18/30/33 号染色体同源），进一步突显了一个独特而令人着迷的趋势，即大多数连锁群都有可能充当有鳞动物的性染色体。
whirly1在大麦中与干旱诱导的基因表达的ABA相关重编程的上游作用，并影响与压力相关的组蛋白修饰
摘要：whirly1是一种小型植物特异性的ssDNA结合蛋白，双重位于叶绿体和核中，讨论是作为一种逆行信号，可作为逆行信号传递从叶绿素传递到细胞核的应激信号，并在那里触发与压力相关的基因表达。在这项工作中，我们调查了使用两条过表达线（OEW1-2和OEW1-15）在大麦的干旱应力反应中的功能。Whirly1的过表达延迟了原发性叶片中与干旱应力相关的发作。干旱应激的两个脱甲酸（ABA）依赖性标记基因HVNCED1和HVS40，其在干旱治疗期间诱导的野生型中的表达并未在过表达线中诱导。此外，叶片中的ABA浓度与干旱相关的浓度增加在Whirly1过表达线中被抑制。分析Whirly1功能获得的影响对核基因表达与干旱相关的重编程的影响，进行了RNASEQ进行比较野生型和过表达线的影响。群集分析揭示了一组高度上调的基因，该基因响应野生型的干旱，而不是在Whirly1过表达线中。是许多胁迫和脱落酸（ABA）相关的基因。与野生型相比，在OEW1系中上调的另一个簇包含上调的基因。这些与原代新陈代谢，叶绿体功能和生长有关。我们的结果表明，Whirly1充当枢纽，平衡与压力相关和发育途径之间的权衡。测试Whirly1的功能获得的功能是否影响与压力相关基因表达的表观遗传控制，我们分析了启动子不同区域和HVNCED1和HVS40的转录起始位点的干旱相关组蛋白修饰。有趣的是，在Whirly1过表达线中，两个基因的构想标记水平（H3K4ME3和H3K9AC）显然降低了。我们的结果表明，被讨论以作为逆行信号的Whirly1会通过差异组蛋白的修饰在干旱过程中影响与ABA相关的核基因表达的重编程。
DNA修复激酶ATM调节CD13表达和细胞迁移
从经典上讲，ATM以其在感测双链DNA断裂中的作用而闻名，随后发出了修复信号。ATM的非规范作用包括转录沉默，铁铁作用，自噬和血管生成。通过p38信号传导，由ATM信号传导介导的血管生成已被证明是独立的。独立地，p38信号传导已显示出上调金属蛋白酶表达，包括MMP-2和MMP-9，尽管目前尚不清楚这是否与ATM相关。在这里，我们证明了ATM调节蛋白质水平的氨基肽酶-N（CD13/APN/ANPEP）。使用“ Wildtype”（WT）和敲除（KO）共济失调通过蛋白质印迹通过“ Wildtype”（WT）和基因敲除（KO）共济失调，可以通过蛋白质印迹观察到ATM活性和CD13蛋白表达之间的正相关。用ATM抑制剂（ATMI; KU55933）处理神经母细胞瘤癌细胞sh-Sy5y以及AT-WT细胞时所显示的相同效果。但是，QPCR以及Hu等人的公开可用的RNASEQ数据。（J.Clin。Invest。，2021，131，e139333）表明CD13的mRNA水平没有变化，这表明ATM通过控制蛋白质降解来调节CD13水平。这进一步支持了这样一种观察结果，即与蛋白酶体抑制剂一起孵育导致用ATMI处理的细胞中CD13蛋白水平的恢复。迁移分析显示ATM和CD13抑制作用会损害迁移，在合并时未观察到其他效果。这表明了上皮作用，并且两种蛋白质都可能在影响细胞迁移的相同信号通路中起作用。这项工作表明ATM和CD13之间存在新的功能相互作用，这表明ATM可能会负调节CD13的降解，并随后细胞迁移。
黑色素瘤的新组合疗法
Tran，K.B。 1,2,3和Shepherd，P.R。 1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。 我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。 我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。 通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。 异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。 进行物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。 rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。 v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。 VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。 我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。 有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。Tran，K.B。1,2,3和Shepherd，P.R。1,2,3 1 Auckland Cancer Society Research Centre, University of Auckland, New Zealand 2 Department of Molecular Medicine and Pathology, University of Auckland, New Zealand 3 Maurice Wilkins Centre, University of Auckland, New Zealand BRAF inhibitors such as vemurafenib (VEM) are only effective as single agent mealnoma therapy in BRAF-mutant melanomas and resistance to the treatment develops within 6 to 12月份。我们研究了靶向VEGF受体是否可以提高BRAF抑制疗法的功效。我们从独特的NZM黑色素瘤细胞系中测量了VEGF-A分泌水平。通过外显子组测序，RNASEQ和Western blotting分析了这些细胞中VEGF途径的变化。异种移植物和同步模型用于研究VEM和VEGFR2抑制剂Axitinib（AXI）在体内的功效和安全性。物种特异性肿瘤RNA测序，以识别受肿瘤细胞和宿主基质中药物组合影响的唯一影响的途径。rnascope和免疫组织化学用于进一步分析药物在肿瘤中的作用。v600E突变药物黑色素瘤细胞系分泌的VEGF在与RAS突变或非BRAF/NONRAS系的线相比，分泌的VEGF水平明显更高。VEM在V600E突变细胞系中下调VEGF分泌，而不是Ras突变或Nonbraf/NonRAS细胞系中的分泌。我们发现VEM + AXI组合协同抑制了肿瘤的生长。有趣的是，该组合还抑制了BRAF-WildType异种移植物和同步B16肿瘤的生长。当Axi被我们的内部VEGFR2抑制剂SN35332替换时，该组合还提供了协同效应，这表明组合效应可能是特定于途径的。在EMT，p53，TGF-β和血管生成标志途径中鉴定出与途径相关的合成致死性。最后，我们开发了一种对vemurafenib抗性的细胞系，并表明VEM + Axi的组合使肿瘤复合BRAF抑制疗法。一起，这项研究提供了黑色素瘤生物学中VEGF轴与BRAF信号传导之间的重要联系，并共同靶向这两个轴可以增强BRAF抑制疗法的疗效，不仅在BRAF-突变剂中，而且在BRAF-wild型肿瘤中。
洞穴硫牛（Cave thiovulum Stygium）与海洋物种不同
硫牛属属。（弯曲杆菌）是在水生环境中形成类似面纱结构的大硫细菌。从大气中密封约500万年的硫磺Movile Cave（罗马尼亚）有几个水腔，有些水室有低大气O 2（〜7％）。洞穴的地表水微生物群落由我们识别为硫牛的细菌所主导。我们表明，这种菌株以及其他来自地下环境的菌株在系统发育上与海洋硫象相关。我们组装了Movile菌株的封闭基因组，并使用RNASEQ确认了其代谢。我们比较了该菌株的基因组，并从公共数据中从硫磺弗拉萨西洞穴（Frasassi Caves）到四个海洋基因组（包括thiovulum thiovulum karukerense and ca）组装了一个基因组。t。imeiosus，我们测序其基因组。尽管空间和时间分离很大，但Movile和Frasassi硫牛的基因组高度相似，与非常多样化的海洋菌株有很大不同。我们得出的结论是，洞穴硫代硫化物代表了一个新物种，在这里命名为thiovulum thiovulum stygium。基于它们的基因组，洞穴硫代卵形可以使用O 2和NO 3-作为电子受体在有氧和厌氧硫氧化之间切换，而后者可能是通过异化的硝酸盐减少对氨的氧化。因此，硫代硫代可能对硫洞中的S和N周期都很重要。电子显微镜分析表明，至少某些典型的硫代硫化典型的短腹结构是IV型Pili，在所有菌株中都发现了基因。这些pili可以通过连接相邻的细胞以及这些异常快速游泳者的运动性来在面纱形成中发挥作用。
在Ser/ Thr蛋白磷酸酶的影响下造血干细胞命运 div>
造血干细胞（HSC）是能够无限自我更新的多能细胞，对于整个生命的血液和免疫细胞的产生至关重要。HSC驻留在骨髓中的静止状态，仅在某些刺激后才扩散。杀死这些静止细胞的失败可能导致血液学缺陷，因此，该过程受到多个信号通路的严格调节。最近的研究表明，SER/ THR蛋白磷酸酶可能比以前预期的更多。在这个问题中，LU及其同事表明，蛋白质磷酸PPM1B通过调节WNT/ B-蛋白 - 蛋白信号通路来控制HSC的稳态。使用造血细胞中PPM1B基因的Exon 2的Vav-Cre介导的有条件缺失的转基因PPM1B CKO小鼠模型，它们表明PPM1B对于HSC的增殖是必不可少的。通过限制稀释测定和串行移植实验，进一步证明了ppm1b CKO动物中HSC功能的功能受损。使用PPM1B的小痣抑制剂（HN252 2）以及通过RNA干扰对PPM1B的消耗，在体外概括了来自动物模型的数据。此外，PPM1B CKO小鼠在常见淋巴样祖细胞中也表现出改变，导致B细胞白细胞减少症，而MER MER ELOID谱系未受到影响。此外，谱系-SCA-1 + C-KIT +（LSK）造血干细胞和祖细胞的RNASEQ分析表明，PPM1B CKO动物中包括包括Wnt在内的几种信号通路失调。最后，作者很好地证明了Wnt尤其是，在ppm1b删除PPM1B时，将B -Catenin的几个下游靶标（包括FZD1，JUN，CAMK2B，LRP5，CCND1和GPC4）下调，表明HSC中的缺陷可能是由WNT信号抑制引起的。的确，来自PPM1B CKO动物的LSK细胞显示出B-蛋白质的非活性形式的含量增加，在Ser33/37/Thr41处被磷酸化。
Glypican-3肝癌缺乏上调MAPK/ ... div>
摘要：Glypican-3（GPC3）在肝细胞癌和肝细胞内瘤中过表达，并且代表了一个重要的治疗靶点，但是GPC3在肝癌中的生物学重要性尚不清楚。迄今为止，有限的数据表征了GPC3敲除（KO）在肝癌中的生物学意义，这些数据本质地按照此目标。在这里，我们报告了GPC3-KO肝癌细胞系的开发和表征，并将其与父母线进行比较。GPC3-KO变体。我们评估了GPC3缺乏症对体外和鼠异种移植模型中致癌作用的影响。通过RNASEQ和Western blot检查了由GPC3缺乏引起的下游细胞信号通路变化。为了确认模型对GPC3靶向药物开发的有用性，我们评估了GPC3选择性抗体GC33的目标参与，该抗体gc33与野生型（Wt Type type（Wt）和Ko liver cancer cancer cystron hir-hir-type-type Xenografts concy-potitronsmemittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Ememittron-Emejugation。缺失显着降低了肝癌细胞的增殖，迁移和侵袭。此外，与对照异种移植物相比，GPC3-KO肝癌异种移植物的肿瘤生长明显慢。RNA测序分析还显示，GPC3-KO导致与细胞周期调节，侵袭和迁移相关的基因表达降低。 相反，PMAPK/ERK1/2上调，表明具有自适应的补偿性响应。RNA测序分析还显示，GPC3-KO导致与细胞周期调节，侵袭和迁移相关的基因表达降低。相反，PMAPK/ERK1/2上调，表明具有自适应的补偿性响应。具体而言，我们观察到Akt/NFκB/Wnt信号通路中的组件的下调以及与GPC3-KO细胞周期调节有关的分子的下调。KO线表现出对ERK的敏感性提高（GDC09994），而AKT（MK2206）抑制在WT线上更有效。使用基于抗体的正电子发射断层扫描（Immunopet）成像，我们确认
靶向thor的免疫刺激作用-227 ...
抽象背景靶向thorium-227结合物（TTC）是一类新兴的靶向α疗法（TATS）。他们独特的作用方式（MOA）是诱导困难的待命簇DNA双链断裂。到目前为止，它们对免疫系统的影响在很大程度上尚不清楚。在这里，我们在体外和体内进行了单层疗法和体内的体外和体内的免疫刺激作用，并结合了免疫检查点的抑制剂，在免疫术中的抑制剂中，在免疫机构中。方法，用编码MSLN（HMSLN）的人类基因转染鼠细胞系MC38，以实现非反应性MSLN-TTC的结合。在人类癌细胞系和MC38-HMSLN细胞上研究了MSLN-TTC的免疫刺激作用。在体内研究了MSLN-TTC的功效和MOA作为单一疗法或与抗PD-L1结合使用MC38-HMSLN肿瘤肿瘤的免疫能力C57BL/6小鼠。实验，以研究潜在的免疫刺激作用。进行了CD8 + T细胞的体内耗竭以及对RAG2/IL2RG双基因敲除C57BL/6小鼠的研究，以研究免疫细胞对MSLN-TTC功效的重要性。结果MSLN-TTC处理诱导的DNA感应途径转录本（IL-6，CCL20，CXCL10和干扰素基因（STING）相关基因）在RNASEQ分析确定的体外中的刺激剂。在蛋白质水平上证实了包括磷酸化激活在内的结果。与危险相关的分子模式分子并联上调，导致树突状细胞（DC）在体外激活。MSLN-TTC显示出强烈的抗肿瘤活性（T：C 0.38，p <0.05）作为表达MC38 MC38肿瘤的免疫能力小鼠的单一药物。将MSLN-TTC与抗PD-L1结合起来，进一步增强了功效（T：C 0.08，P <0.001），这证明了无肿瘤存活的动物数量增加。MSLN-TTC单药治疗引起CD103 + CDC1 DC的迁移和CD8 +
博士学位学生职位在再生医学技术实验室，USIUniversitàDellasvizzera Italiana的生物医学科学学院
UniversitàDellasvizzera Italiana（USI）是一所年轻而活泼的大学，向世界开放的机会枢纽为学生提供了一种优质的跨学科教育，他们可以充分参与并占据中心地位，并且我们的研究人员可以依靠空间自由地追求他们的主动性。成立于1996年，USI一直在不断发展，始终承担新的挑战，同时又遵守其三种指导原则：质量，开放性和责任。再生医学技术（RMT）实验室是位于贝林佐纳（瑞士）的Ente Ospedaliero Cantonale的转化研究的一部分。RMT实验室的战略研究领域是：通过生物制作进行体外疾病建模（例如与年龄有关的疾病，癌症转移，肌肉骨骼疾病）；用于药物筛查的新技术设计；使用人体组织活检的个性化医学应用。为了促进这些研究领域的进步，RMT实验室结合了微流体和麦粒生理系统，3D（BIO）打印和计算模拟。RMT实验室邀请了全额资助的博士学位的申请。在生物医学科学中进行研究的位置，标题为“一个高通量的微生物生理平台，用于分析衰老人类脉管系统在黑色素瘤转移酶中的作用”。该实验室最近授予了瑞士国家科学基金会的资金。实验室可以使用尖端设施（例如博士学位职位，博士生将在生物医学科学（博士生物医学科学）中入学。4年项目将处理在存在衰老血管的情况下推动转移形成和进展的生物学机制的识别，其最终目标是确定转化机会以阻止这一过程。该项目涉及3D微血管网络（主要关注血脑屏障），与高通量培养系统的整合以及通过多种下一代测序技术和高含有筛查的血管癌细胞相互作用的分析。散装和单细胞rnaseq;空间转录组学；质谱；共聚焦，多光子和电子显微镜）与生物医学研究所以及动态，多学科和协作环境中的生物医学研究所和肿瘤学研究所共享。博士生将在Simone Bersini教授的科学监督下工作（https://usi.to/bcq9）。将为成功的候选人提供可能性