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TKI 类型转换可克服 ROS1 融合阳性癌症中的 ROS1 L2086F
设计：我们比较了 I 型 TKI（克唑替尼、恩曲替尼、他雷替尼、劳拉替尼和雷帕替尼）与 II 型 TKI（卡博替尼和美瑞替尼）以及 I 型 FLT3 抑制剂吉利替尼在 CD74-ROS1 野生型和 F2004C、L2026M、G2032R 或 L2086 突变型 Ba/F3 细胞中的活性。使用 NIH3T3 菌落形成试验和体内肿瘤生长证实了 Ba/F3 细胞模型的发现。使用 CRISPR/Cas9 基因编辑生成同源野生型和表达患者来源的 L2086F 突变型 TPM3-ROS1 细胞系。这些细胞系用于进一步使用细胞活力和免疫印迹方法评估 TKI 活性。分子建模研究使我们能够表征野生型和突变型 ROS1 激酶域中 TKI 敏感性的结构决定因素。我们还报告了使用卡博替尼治疗的 ROS1 TKI 耐药临床病例。
基于人工智能的 NSCLC 中 ALK 和 ROS1 融合检测...
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，每年全球约有 176 万人死于肺癌。间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 和 c-ROS 致癌基因 1 ( ROS1 ) 基因融合是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中公认的关键因素。尽管它们的发生频率相对较低，但它们的检测对于治疗决策和靶向治疗的实施至关重要。用于检测它们的公认方法是免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 检测，以及基于 DNA 和 RNA 的测序检测。在这里，我们提出了一种基于图像的解决方案，可直接从苏木精和伊红 (H&E) 染色的病理切片图像进行分子分析。
ALK，ROS1，RET，...
测序技术的最新进展表明，由染色体重排引起的基因融合是癌症基因组畸变的常见标志之一。例如，对癌症基因组图集（TCGA）数据集进行了详细分析，确定了33种癌症类型的9,966个表征良好的癌症样品中的20,731个基因融合（在对3,838种转录列表过滤后，在648个非否认样品中检测到的3,838个转录列表。另一项研究分析了来自TCGA的9,624个肿瘤的研究总共确定了25,664个融合，并建议融合驱动16.5％的癌症病例的发展，并在超过1％的癌症病例中充当唯一的致癌驱动器（9）。在这篇综述中，我们将总结并讨论新颖的基因融合，除了ALK，ROS1，NTRK和RET融合，这些基因融合被认为是NSCLC中的致癌驱动因素，尤其是对于肺腺癌。这些罕见但可能重要的融合包括神经凝集素1（NRG1）融合，MET融合，涉及成纤维细胞生长因子受体受体（FGFR）家族成员，EGFR融合和BRAF融合的融合基因。Some studies reported that rare primary pulmonary tumors have specific fusion genes, e.g., synaptotagmin 1 ( SYT )- SSX1 or SYT- SSX2 fusions in synovial sarcoma (10) and EWS RNA binding protein 1 ( EWSR1 )- cAMP responsive element binding protein 1 ( CREB1 ) fusion in pulmonary myxoid sarcoma (11);但是，我们不会在这篇评论中包括这些罕见的肿瘤。
ROS1 重排晚期非小细胞肺癌的治疗选择
摘要：0.9% 至 2.6% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者发生 ROS 原癌基因 1 (ROS1) 重排，这使患者对特定的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 治疗敏感。第一代 TKI 克唑替尼是首个获批用于 ROS1 阳性 NSCLC 一线治疗的靶向疗法。最近，多靶点抑制剂恩曲替尼获批用于初治患者，其抗 ROS1 活性比克唑替尼强 40 倍，且对中枢神经系统 (CNS) 的活性更强。在中位进展时间为 5.5 至 20 个月后，可能会出现耐药机制，导致肿瘤进展。因此，具有更强效力和脑渗透性的新一代 TKI 已经开发出来，目前正在研究中。本综述总结了目前对 ROS1 阳性 NSCLC 的临床病理特征及其治疗选择的认识。
NCI-MATCH 试验中，克唑替尼用于治疗具有 ALK 或 ROS1 重排的肿瘤患者。
NCI-MATCH 旨在表征靶向疗法对组织学不可知的驱动突变阳性恶性肿瘤的疗效。子方案 F 和 G 旨在评估克唑替尼在具有 ALK 或 ROS1 重排的罕见肿瘤中的作用。在至少接受过一次全身治疗后病情进展的恶性肿瘤患者被纳入 NCI-MATCH 进行分子分析，而具有可操作的 ALK 或 ROS1 重排的患者分别被邀请参与子方案 F 或 G。有五名患者进入 F 组（ALK），四名患者进入 G 组（ROS1）。观察到少数 3 级或 4 级毒性，包括肝功能异常和急性肾损伤。对于子方案 F（ALK），反应率为 50%（90% CI 9.8 – 90.2%），4 名符合条件的患者中有 1 名完全反应。中位 PFS 为 3.8 个月，中位 OS 为 4.3 个月。对于子方案 G（ROS1），响应率为 25%（90% CI 1.3 – 75.1%）。中位 PFS 为 4.3 个月，中位 OS 为 6.2 个月。来自 3 家商业供应商的数据显示，ALK 和 ROS1 重排在非小细胞肺癌和淋巴瘤以外的组织学中的患病率很低（分别为 0.1% 和 0.4%）。我们观察到对克唑替尼的反应符合 ALK 融合的主要终点，尽管患者数量很少。尽管累积人数有限，但一些具有这些致癌融合的患者可以对克唑替尼产生反应，这可能在这种情况下发挥治疗作用。
EGFR、ALK、ROS1 和 RET 可操作驱动突变 NSCLC 中 ICI 的系统评价概述
背景肺癌是加拿大最常见的癌症，也是男性和女性癌症相关死亡的主要原因。 2021 年，预计将有超过 29,600 例新诊断病例，占男性所有新癌症病例的 12.5% 和女性所有新癌症病例的 13.3%。1 此外，肺癌预计将导致 21,000 人死亡，占男性所有癌症相关死亡的 24.2% 和女性所有癌症相关死亡的 25.8%。1 加拿大所有形式肺癌的调整后 5 年净生存率估计为 22%1，在美国，非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的预期 5 年生存率约为 25%，对于 IV 期疾病患者，预期 5 年生存率为 7%。 2 吸烟是导致肺癌的已知风险因素，占加拿大新诊断病例的 72% 以上。1,3 NSCLC 大致分为两种亚型：鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌。4 鳞状细胞 NSCLC，以前称为表皮样癌，通常起源于肺部较大的中央气道，与吸烟史密切相关。5 它通常表现为咳嗽、胸痛和咳血等症状，与其他类型的 NSCLC 相比，通常在早期就被诊断出来。另一方面，非鳞状 NSCLC，包括腺癌和大细胞癌，通常发生在外周，除了咳嗽和呼吸困难外，还可能更常见与外周病变相关的症状，如胸痛或胸腔积液。6
＃4811 Zidesamtinib和其他ROS1抑制剂在颅内CD74-ROS1 G2032R临床前模型
截至2024年8月，FDA已批准Crizotinib，Entretectinib和Repotrectinib用于治疗ROS1 +转移性NSCLC患者。Zidesamtinib正在针对晚期ROS1 + NSCLC和其他实体瘤患者的1/2期试验中进行研究（ARROS1，NCT05118789）。与Zidesamtinib批准或研究疗法没有进行头对头临床研究。临床前实验没有能力确定测量的任何抑制剂之间测量值差异的统计显着性。TKI效力基于BA/F3 CD74-ROS1和CD74-ROS1 G2032R；有关在具有野生型ROS1融合的7个细胞系和具有ROS1 G2032R融合的6个细胞系的ROS1 TKI的更全面的表征，请参见参考1。❯财务披露
肺腺癌的病例具有新型CD74 -ROS1融合变体，该变体通过全面的基因组分析鉴定，对克里唑替尼和Entrectectinib做出了反应
一名38岁的女性从未吸烟，在胸部X射线上呈现心脏轮廓扩大，胸部计算机断层扫描（CT）扫描显示左上叶下叶段中有一个小的肺结节，双侧的双侧淋巴结肿大，介质淋巴结和大量的经percardial percardial effusion（图1）。经过支气管肿瘤活检和其他检查显示临床IVA（T1AN3M1A）肺部肺癌。EGFR突变和ALK易位。通过顺铂（pemetrexed和bevacizumab）的五个一线化学疗法进行了部分反应，开始使用pemetrexed和bevacizumab的维持化学疗法。在维护治疗的两个周期后获得了完全反应。第一次诊断四年后，当完成43个维持化疗的周期时，胸部CT扫描在主要病变处显示出很小的阴影（图1（b））。挽救部分叶切除术，并在切除的标本中确认可行的癌细胞。ROS1融合转录本未通过使用Oncoguide®AmoyDX®试剂盒从样品中检测到。他们也对BRAF突变进行了负面影响。手术九个月后，她的肺癌复发了双侧纵隔和肺淋巴结淋巴结，多种骨转移和多个脑转移（图1（c））。几种有症状的脑转移是
用于检测患有...的人的ros1基因变异的测试
挪威公共卫生研究所已受委托对分子检测进行评估，以识别局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的体细胞 ROS1 基因变异。患有 ROS1 基因变异的肿瘤患者可能占 NSCLC 病例的 1-2%。准确可靠地检测 ROS1 基因变异对于识别可能从治疗中受益的人以及 ROS1 阴性患者非常重要，以避免提供不必要且昂贵的治疗。我们纳入了一篇系统评价、六篇叙述性评价、一项挪威医院信托调查，以及两篇关于患者对分子检测偏好的评价。我们联系了专家以获取成本信息。本次 HTA 的结果显示：• 在晚期或转移性 NSCLC 患者中，检测 ROS1 基因变异的灵敏度和特异性的证据稀少、不完整且质量低下• 由于容易出现假阳性染色，阳性 IHC ROS1 结果需要用 FISH 或其他方法确认。• 虽然不同的测试各有优缺点，但单基因测试可能不可行，因为 NSCLC 患者通常会接受多种可操作基因变异的测试。• 由于 NGS 能够同时分析多个基因，因此可能具有降低重复活检风险的潜力。• 使用 IHC 作为预测试并用 FISH 确认的 ROS1 成本可能低于其他方法。• 当要对来自多个患者的几种生物标记物（即基因组）进行并行测试时，与 NGS 测试相关的成本将显著降低。但是，目前，NGS 的资本和基础设施以及维护成本高于其他诊断方法。 • 未来的研究应侧重于对明确定义的患者群体进行更大规模的队列研究，跟踪患者从检测（或不检测）、治疗到最终结果的全过程。
