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早期和转移性 NSCLC 的靶向治疗选择-概述
近年来，非小细胞肺癌 (NSCLC) 的复杂治疗策略发生了重大变化。随着免疫疗法和化疗在围手术期治疗中的注册，以及辅助免疫疗法和针对 EGFR 突变的靶向疗法（奥希替尼），无病生存率显着提高。在致癌成瘾性转移性 NSCLC（主要是腺癌）中，靶向疗法的范围正在扩大，预期总生存率将显着增加（以年为单位）。到 2021 年，FDA 和 EMA 已批准靶向药物来抑制 EGFR 激活突变、T790 M 抗性突变、BRAF V600E 突变、ALK、ROS1、NTRK 和 RET 融合。2022 年，授权靶向疗法的范围扩大。包括抑制 KRASG12C、EGFR 外显子 20、HER2 和 MET 的疗法。到目前为止，还没有针对 KRAS 突变的注册靶向疗法，该突变影响 30% 的腺癌。因此，最大的期望是抑制 KRAS G12C 突变，该突变发生在约 15% 的 NSCLC 中，主要发生在吸烟者中，并且预后不良。Sotorasib 和 adagrasib 被批准为至少一疗程化疗和/或免疫疗法后的二线药物。Adagrasib 与派姆单抗免疫疗法的一线联合治疗被证明更有益，尤其是在 PD-L1 表达高的患者中。在肺腺癌的 EGFR 外显子 20 插入突变中，阿米凡他单抗在铂类化疗后出现进展。肺腺癌携带 EGFR 外显子 20、HER2 插入突变（占 2%），对于已接受铂类化疗的患者，首个靶向治疗是曲妥珠单抗德鲁替康。两种口服选择性 c-MET 抑制剂卡马替尼和替泊替尼也获批用于携带约 3% MET 外显子 14 跳跃突变的腺癌化疗后治疗。将反射测试与下一代测序 (NGS) 相结合，可通过识别指南推荐的分子改变来扩展个性化治疗。
下一代测序和基因组图谱
简介：肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，在摩洛哥发病率很高。该国这种疾病的流行病学复杂，需要深入分析基因图谱以改善诊断和治疗。本研究利用新一代测序 (NGS) 绘制摩洛哥肺癌患者的基因变异图谱，而这一领域的分子数据严重缺乏。重要的是，本研究使用新一代测序技术对摩洛哥人群中的肺癌进行了开创性的分析。虽然以前的研究只关注有限数量的基因，但我们的研究提供了对该队列中基因变异的全面而详细的视角，包括肿瘤印迹的生成。方法：本研究涉及 100 名经组织学确诊的肺癌患者。使用 NGS 技术结合 Oncomine Precision Assay GX 方案检测基因异常。制备、纯化和测序肺活检样本，并分析所得数据以识别显著的遗传变异。结果：分析显示 13 种不同基因存在遗传变异，其中 TP53、KRAS 和上皮生长因子受体 (EGFR) 基因的突变率较高。TP53 突变出现在 27% 的病例中，而 KRAS 和 EGFR 分别在 19% 和 14% 的样本中出现突变。ALK、MET、ERBB2 和 ROS1 基因中也发现了具有临床意义的突变，凸显了该群体中存在大量基因组多样性。结论：本研究结果增强了对摩洛哥肺癌患者遗传变异的了解，并强调了加强摩洛哥先进分子诊断工作的必要性。NGS 的使用已经确定了关键的基因突变，促进了个性化治疗的发展并改善了临床结果。这些发现为旨在改进诊断和治疗策略的未来研究铺平了道路，从而有助于更好地管理患者。
神经肿瘤学 - neurooncology.cz
摘要 成人胶质瘤、神经胶质细胞和神经元肿瘤患者的主要治疗方法是手术、放疗和化疗相结合。对于许多全身性癌症，靶向治疗是标准治疗的一部分，然而，大多数这些靶点在中枢神经系统 (CNS) 肿瘤中的预测意义仍未得到充分研究。尽管如此，越来越多的人开始使用先进的分子诊断技术来识别潜在的靶点，并且已获得针对中枢神经系统肿瘤中也存在的靶点的肿瘤无关监管批准。这就提出了一个问题：何时以及针对哪些靶点对成人中枢神经系统肿瘤患者进行测试是有意义的。本指南以证据为基础，回顾了针对成年胶质瘤、胶质神经元和神经元肿瘤患者的 RAS/MAPK 通路（BRAF、NF1）、生长因子受体（EGFR、ALK、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR)、神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK)、血小板衍生的生长因子受体 α 和 ROS1）、细胞周期信号传导（CDK4/6、MDM2/4 和 TSC1/2）和基因组稳定性改变（错配修复、POLE、高肿瘤突变负荷 (TMB)、同源重组缺陷）的靶向治疗的现有证据。目前，BRAF p.V600E 变异的靶向治疗将被视为复发性胶质瘤患者标准治疗的一部分，目前正在等待监管部门的批准。对于已获批的 NTRK 融合和高 TMB 肿瘤无关疗法，其对中枢神经系统肿瘤成年患者的疗效证据非常有限，最好在前瞻性临床登记和试验中进行治疗。对于 FGFR 融合或突变的中枢神经系统肿瘤的靶向治疗，正在进行临床试验以确认迄今为止在篮子试验中观察到的适度活性。对于所有其他已审查的靶向治疗，目前缺乏对中枢神经系统肿瘤有益的证据，应在可用的临床试验背景下进行测试/治疗。
使用基于标记扩增子的 NGS 检测方法通过液体活检基因组分析确定具有可操作突变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的预后
基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的分子分析正在通过多基因下一代测序 (NGS) 面板在晚期癌症患者的临床实践中迅速获得关注。然而，临床结果仍然描述不详，需要通过对血浆 ctDNA 中检测到基因组改变的患者进行个性化治疗来进一步验证。在这里，我们描述了通过 ctDNA 液体活检检测 InVisionFirst ® -Lung 在血浆中发现可操作改变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的结果、3 个月时的疾病控制率 (DCR) 和无进展生存期 (PFS)。对 81 名晚期 NSCLC 患者进行了汇总回顾性分析，这些患者具有预测对目前 FDA 批准药物有反应的所有类型的改变：致敏常见 EGFR 突变（78%，n = 63）和 T790M（73%，46/63）、ALK / ROS1 基因融合（17%，n = 14）和 BRAF V600E 突变（5%，n = 4）。所有患者均通过先前的组织基因组分析确认了液体活检中检测到的可操作驱动改变，并且所有患者都接受了个性化治疗。在接受匹配靶向治疗的 82 名患者中，10% 为一线患者，41% 为二线患者，49% 为二线以上患者。 73% (46/63) 的患者在 TKI 复发时被检测到获得性 T790M，所有潜在患者 (34/46) 均根据 ctDNA 结果开始奥希替尼治疗。81 名可评估患者的 3 个月 DCR 为 86%。中位 PFS 为 14.8 个月 (12.1-22.9 个月)。基线 ctDNA 等位基因驱动基因分数与个性化治疗的反应率无关 (p = 0.29)。ctDNA 分子分析是一种准确可靠的工具，可用于检测晚期 NSCLC 患者中临床相关的分子改变。靶向治疗的临床结果支持将基于扩增子的 NGS ctDNA 分析液体活检用于晚期 NSCLC 患者的一线和复发检测。
使用基于标记扩增子的 NGS 检测方法通过液体活检基因组分析确定具有可操作突变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的预后
基于循环肿瘤 DNA (ctDNA) 的分子分析正在通过多基因下一代测序 (NGS) 面板在晚期癌症患者的临床实践中迅速获得关注。然而，临床结果仍然描述不详，需要通过对血浆 ctDNA 中检测到基因组改变的患者进行个性化治疗来进一步验证。在这里，我们描述了通过 ctDNA 液体活检检测 InVisionFirst ® -Lung 在血浆中发现可操作改变的致癌成瘾晚期 NSCLC 患者的结果、3 个月时的疾病控制率 (DCR) 和无进展生存期 (PFS)。对 81 名晚期 NSCLC 患者进行了汇总回顾性分析，这些患者具有预测对目前 FDA 批准药物有反应的所有类型的改变：致敏常见 EGFR 突变（78%，n = 63）和 T790M（73%，46/63）、ALK / ROS1 基因融合（17%，n = 14）和 BRAF V600E 突变（5%，n = 4）。所有患者均通过先前的组织基因组分析确认了液体活检中检测到的可操作驱动改变，并且所有患者都接受了个性化治疗。在接受匹配靶向治疗的 82 名患者中，10% 为一线患者，41% 为二线患者，49% 为二线以上患者。 73% (46/63) 的患者在 TKI 复发时被检测到获得性 T790M，所有潜在患者 (34/46) 均根据 ctDNA 结果开始奥希替尼治疗。81 名可评估患者的 3 个月 DCR 为 86%。中位 PFS 为 14.8 个月 (12.1-22.9 个月)。基线 ctDNA 等位基因驱动基因分数与个性化治疗的反应率无关 (p = 0.29)。ctDNA 分子分析是一种准确可靠的工具，可用于检测晚期 NSCLC 患者中临床相关的分子改变。靶向治疗的临床结果支持将基于扩增子的 NGS ctDNA 分析液体活检用于晚期 NSCLC 患者的一线和复发检测。
征求提案：2024 年 IASLC/LCRF 团队科学奖 (TSA)，推动治疗向治愈方向发展
1. 项目摘要 肺癌是全球死亡人数最多的癌症，仅在美国每年就有约 130,180 人死于肺癌。1 过去 10-15 年间，非小细胞肺癌的靶向疗法临床试验和 FDA 批准速度加快，部分原因是肿瘤分子分析的进步。许多靶向疗法都是针对致癌驱动因素的。EGFR 是首批使用酪氨酸激酶抑制剂成功靶向的致癌驱动因素之一。此后不久，EML4-ALK 重排被确定为分子标记，携带这些变异的肿瘤可以用分子靶向药物成功治疗。随后，BRAF、RET、KRAS G12C、HER2、MET、NTRK 和 ROS1 中的其他致癌驱动变异以及相应的治疗方案也得到了确定。尽管该领域取得了实质性进展，但现有治疗方法无法治愈，并且不可避免地会产生耐药性。患者通常接受酪氨酸激酶抑制剂（HER2 患者使用抗体-药物偶联物）治疗，但有时也会使用化疗来控制病情。PD-1/PD-L1 抑制剂形式的免疫疗法彻底改变了多种肺癌的治疗方式，但尚未证明其对大多数致癌基因驱动的肺癌有效。鉴于目前可用的治疗方案无法治愈患者，需要采用新方法来治疗这些肺癌并改善患者的治疗效果，最终目的是治愈患者。该资助机制将侧重于进一步开发针对致癌基因驱动的肺癌患者的新型疗法，包括免疫治疗方法。通过该机制支持的工作将解决整个护理过程中的重要机制问题和开发疗法，并具有立即提高存活率的潜力。鉴于人们对开发可能在相对较短的时间内使这类患者受益的新型疗法特别感兴趣，临床试验必须首先纳入项目，或成为研究结果的直接结果。预计将提出一项相关的转化研究计划，以加强对这些致癌性肺癌的了解。与 IASLC 合作，我们将鼓励针对与致癌基因驱动的肺癌相关的各种主题提出申请，包括但不限于以下内容：
引文 Shimizu T, Inoue E, Ohkuma R, Kobayashi S, Tsunoda T 和 Wada S (2023) 晚期非小细胞肺癌患者的可溶性 PD-L1 变化
非小细胞肺癌 (NSCLC) 占肺癌病例的大多数，是癌症相关死亡的主要原因。大多数 NSCLC 病例在诊断时伴有远处转移 (1)。因此，对晚期 NSCLC 病例的有效治疗至关重要 (2)。经过随机 3 期试验，针对程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 的单克隆抗体 nivolumab 和 pembrolizumab 已成为晚期 NSCLC 患者的标准治疗 (3-5)。程序性死亡蛋白配体 1 (PD-L1) 在 NSCLC 组织中的表达率为 24% 至 60%，肿瘤 PD-L1 表达似乎是预测免疫检查点抑制剂 (ICI) 有效性的潜在生物标志物。目前，这些抗 PD-1 抑制剂已被用作一线治疗 PD-L1 高表达（≥ 50% 的肿瘤细胞）且无 EGFR、ALK 或 ROS1 异常的晚期 NSCLC 患者的单药疗法（6）。获取晚期 NSCLC 患者的肿瘤组织可能具有挑战性。与基于血清的检测相比，组织分析不太适合用于治疗监测。最近有报道称，血浆或血清中的治疗前或治疗后可溶性 PD-L1（sPD-L1）可作为监测 NSCLC 患者 ICI 治疗的潜在生物标志物（7-13）。然而，很少有报道研究 sPD-L1 随时间的变化是否可以作为 ICI 疗效的生物标志物。在过去几年中，一些研究已经检验了治疗前或治疗后 sPD-L1 水平与各种癌症预后之间的关联。 2023 年，Sze ́ les 等人进行了一项荟萃分析，以评估治疗前 sPD-L1 与多种人类恶性肿瘤生存期之间的相关性 ( 14 )。汇总的总体估计值表明，sPD-L1 是各种癌症中 OS 较短的重要指标，在 NSCLC 中观察到的关联性最强。然而，当谈到 sPD-L1 变化时，先前的研究得出了不一致的结果，可能是由于样本量小或缺乏具有临床意义的关系。为了确定 sPD-L1 变化的作用，我们使用来自七项试验中的两项的个体患者数据对 PD-1 抑制剂治疗进行了协作个体患者数据荟萃分析。
肿瘤治疗选择日益增多的时代中的生物仿制药
分子靶点的识别和伴随分子诊断技术的开发近年来为癌症医学的靶向治疗铺平了道路 [1, 2]。事实上，药物化学和抗体工程的新进展已经在主要肿瘤类型（如肺癌、结直肠癌和乳腺癌）中带来了更好的临床结果 [1]。21 世纪初，铂类化疗是治疗非小细胞肺癌 (NSCLC) 的主要方法，晚期患者的总生存期 (OS) 约为 8-9 个月 [3-5]。随后，与铂类化疗相比，紫杉醇/卡铂和贝伐单抗的组合被证明可以显著延长晚期非鳞状 NSCLC 患者的 OS，中位 OS 达到约 14 个月 [6]。在贝伐单抗的维持治疗中，从诱导治疗开始的中位 OS 已达到约 17 个月 [7]。在晚期非小细胞肺癌个性化治疗方法的推动下，肺癌治疗取得了重大进展。 靶点可以是：在癌细胞中高水平表达的蛋白质，例如 HER2 和 MET；驱动癌症进展的突变蛋白，例如突变的 EGFR、MET、HER2 激酶和细胞生长信号蛋白 BRAF；或由染色体易位引起的融合基因，涉及基因，例如 ALK、ROS1、RET 和 NTRK [15] 。自 2010 年以来，新型免疫治疗药物通过靶向免疫细胞来触发免疫系统消灭肿瘤细胞，从而引发癌症治疗的范式转变 [1,8]。主要进展基于针对程序性细胞死亡蛋白 1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂；例如，nivolumab 和 pembrolizumab（抗 PD-1 单克隆抗体）和 atezolizumab（抗 PD-L1 单克隆抗体）。与 NSCLC 一样，结肠直肠癌患者也受益于基于更精确确定疾病亚型的个性化治疗策略。例如，一小部分（8-12%）转移性结直肠癌 (mCRC) 患者存在 BRAF 突变，其中大部分患者原发病灶位于结肠右侧 [9]。在一项 III 期试验中，包括 BRAF 抑制剂和抗
生物仿制药在肿瘤学治疗方案上升的时代
鉴定分子靶标和伴侣分子诊断的发展的最新进展为癌症医学的靶向疗法铺平了道路[1，2]。的确，药物化学和抗体工程的新进展已在主要肿瘤类型（例如肺，结直肠癌和乳腺癌）中带来更好的临床结果[1]。在2000年代初期，基于铂的化学疗法是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗的主要治疗方法，晚期疾病患者的总生存率（OS）约为8-9个月[3-5]。随后，与高级非量子NSCLC患者的基于铂的化学疗法相比，紫杉醇 /卡铂和贝伐单抗的组合显着延长了OS，其中Me-dian OS在那里达到了大约14个月[6]。在使用贝伐单抗的维护环境中，从诱导开始开始的中位OS已达到约17个月[7]。在高级NSCLC的个性化治疗方法驱动的肺癌治疗中已取得了显着进步。靶标可以是：在HER2和MET等癌细胞中高水平表达的蛋白质；驱动癌症进展的突变蛋白，例如突变EGFR，MET，HER2激酶和细胞生长信号蛋白BRAF；或由染色体易位产生的融合基因，涉及基因，例如ALK，ROS1，RET和NTRK [15]。自2010年以来，新的IM疗法药物通过靶向免疫细胞来触发免疫系统来消除肿瘤细胞，从而导致癌症治疗的范式转移[1，8]。在III期试验中，双重靶向治疗，包括BRAF抑制剂和抗主要进步是基于针对程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）或其配体（PD-L1）的免疫检查点抑制剂；例如，nivolumab和pembrolizumab（抗PD-1单克隆抗体）和atezolizumab（一种抗PD-L1单克隆抗体）。与NSCLC一样，结直肠癌的患者是从更精确的疾病亚型确定得出的个性化治疗策略中受益的。为例，在一小部分（8-12％）的转移性结直肠癌（MCRC）中发现了BRAF突变，其中大部分位于结肠右侧的原发性病变[9]。
引用本文：Aimar G, Paratore C, Zichi C, Marino D, Sperti E, Caglio A, et al. 胆道癌分子靶向治疗综述
无法切除的胆道癌 (BTC) 患者预后不良，全身化疗后中位总生存期不到 12 个月。近年来，发现不同的分子改变和相应的靶向疗法正在改变这种治疗算法。本综述旨在概述 BTC 的靶向治疗，描述已发布的可用数据和正在进行的试验中潜在的未来挑战。从 clinicaltrials.gov 在线数据库中，我们于 2021 年 7 月审查了所有正在进行的 BTC（任何阶段）试验，并注册了有关研究设计、疾病特征和治疗类型的数据。67 项试验研究了致癌驱动疗法（靶向疗法）。根据研究，15 项正在进行的试验（22.4%）正在研究 BTC 中的成纤维细胞生长因子 (FGF) 受体 (FGFR) 抑制剂。 3 项（18.7%）为开放标签随机多中心 3 期试验，8 项（50%）为单组 2 期试验，4 项（25%）为 1 期研究。12 项（17.9%）临床试验涉及异柠檬酸脱氢酶 (IDH) 1/2 靶向治疗，联合顺铂 (Cis) 和吉西他滨 (Gem) 作为 BTC 的一线治疗或作为 IDH1 突变晚期恶性肿瘤（包括胆管癌 (CCA)）患者的单一疗法。9 项（13.4%）临床试验测试了人表皮生长因子受体 (HER) 2 靶向治疗。4 项（44.4%）研究为 I 期试验，2 项（22.2%）为 I/II 期试验，3 项（33.3%）为 II 期试验。一些试验还在研究 BTC 中的罕见分子变异，例如间变性淋巴瘤激酶 (ALK)、c-ros 致癌基因 1 受体酪氨酸激酶 (ROS1) 和 v-RAF 鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 B1 (BRAF)。44 项临床试验 (17.2%) 正在研究非致癌驱动的多靶点疗法，如多受体酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物。总之，本综述表明 BTC 管理正在经历重大创新，尤其是在基于生物标志物的患者选择和新兴治疗方法方面。许多正在进行的试验可以回答有关分子抑制剂作用的问题，从而为 BTC 的分子亚类开辟新的治疗前沿。