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World File Search SystemRPE65
基因治疗在药物干预中的应用
摘要 人们对基因治疗领域的兴趣和投资重新燃起，这主要归因于病毒载体技术的进步。这促使美国食品药品管理局最近批准了第一种专门针对由单个基因突变引起的疾病的基因治疗产品。LUXTURNA™ 是一种将 RPE65 基因的功能性版本引入视网膜细胞的治疗方法。它用于治疗与双等位基因 RPE65 突变相关的视网膜营养不良症，这是一种导致失明的疾病。由于对眼部疾病的遗传原因以及使其适合局部基因治疗的眼部区域的具体特征有了更好的了解，一些新的基因治疗计划正在开发中。这些计划旨在解决遗传性视网膜疾病以及其他眼部疾病。在这篇综述中，我们研究了越来越多的讨论眼部基因治疗产品的创造和进步的文献。我们特别关注靶标和载体的选择，以及它们开发中涉及的化学、生产和法规。
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抽象背景/目标Stargardt疾病是视网膜的一种罕见，遗传性的，退化性的疾病，是遗传性黄斑营养不良的最常见类型。目前，对该疾病尚无批准的治疗方法。本研究的目的是表征emixustat的药效学，这是一种针对视网膜色素上皮 - 特异性65 kDa蛋白（RPE65）的口服的小分子，是继发于星际疾病的黄斑萎缩的受试者。方法，继发于星巴特疾病的23名患有黄斑萎缩的受试者被随机分为每天三剂elixustat（2.5 mg，5 mg或10 mg）中的一种，并治疗了1个月。主要结果是抑制了光漂白后电视图上的杆B波恢复速率，这是RPE65抑制的间接度量。接受10 mg emixustat的结果受试者显示出对杆B波振幅恢复率几乎完全抑制（平均= 91.86％，中位数= 96.69％），而接受5 mg的人则表现出适度的抑制（平均= 52.2％，中位数= 68.0％）。对于接受2.5 mg emixustat的受试者（平均值= -3.31％，中位数= -12.23％）没有观察到影响。不良事件概况与其他患者人群的先前研究一致，主要由可能与RPE65抑制有关的眼部不良事件组成。结论这项研究表明，在photoplaching后，剂量依赖性抑制了杆B波振幅恢复，证实了Emixustat在Stargardt疾病患者中的生物学活性。这些发现的24个月3阶段试验（SEASTAR研究）的知情剂量选择，该试验现在将Emixustat与安慰剂进行比较，以治疗与Stargardt疾病相关的黄斑萎缩。
遗传性视网膜营养不良的基因治疗
摘要 遗传性视网膜营养不良 (HRD)，例如视网膜色素变性、莱伯氏先天性黑蒙 (LCA)、Usher 综合征和视网膜劈裂症，是一组表现出遗传和表型异质性的遗传性视网膜疾病。症状包括进行性视网膜退化和视野缩小。一些患者会完全失明或完全失明。先进的测序技术改善了 HRD 的基因诊断，并开启了基因靶向治疗研究的新时代。继美国食品和药物管理局首次批准 RPE65 突变引起的 LCA 基因增强疗法后，目前正在进行多项临床试验，应用不同的技术。在这篇综述中，我们概述了 HRD 的基因治疗，并强调了四种不同的基因靶向治疗方法，这些方法有可能减缓甚至逆转视网膜变性：（1）基于病毒载体和非病毒基因传递，（2）基于 RNA 的反义寡核苷酸，（3）通过成簇的规律间隔短回文重复序列/cas9 系统进行基因组编辑，以及（4）光遗传学基因治疗。
遗传性视网膜疾病的基因治疗
遗传性视网膜疾病 (IRD) 是一组异质性罕见眼病，通常由单基因突变引起，被认为是基因治疗的热门靶点。在 RPE65 突变导致的莱伯氏先天性黑蒙的 IRD 基因替代疗法获批后，国际上展开了密集的研究，以确定一系列 IRD 的最佳基因治疗方法，目前许多方法正在进行临床试验。在本综述中，我们探讨了 IRD 带来的治疗挑战，并回顾了可能适用于不同 IRD 突变子集的当前和未来方法。重点放在五种不同的基因治疗方法上，这些方法有可能治疗全谱 IRD：1）使用腺相关病毒（AAV）和非病毒递送载体进行基因替换，2）通过 CRISPR/Cas9 系统进行基因组编辑，3）通过内源性和外源性 ADAR 进行 RNA 编辑，4）使用反义寡核苷酸进行 mRNA 靶向以进行基因敲除和剪接修饰，以及 5）光遗传学方法，旨在通过设计其他视网膜细胞类型使其具有光转导能力来取代天然视网膜光感受器的功能。
利用基于 CRISPR 的基因编辑治疗视网膜遗传疾病
遗传性视网膜营养不良 [IRD] 是导致严重视力丧失的常见原因，这种视力丧失是由致病性基因变异引起的。眼睛是测试遗传性疾病临床转化方法的理想靶器官。4 年前，第一种治疗常染色体隐性 IRD、RPE65 连锁莱伯先天性黑蒙（2 型）的基因补充疗法获得批准，证明了这一点。然而，并非所有疾病都适合使用基因补充疗法治疗，这凸显了需要采用替代策略来克服这种补充治疗方式的局限性。随着 CRISPR-Cas9 平台的发现，基因编辑越来越受到关注。与以前的基因编辑技术相比，CRISPR-Cas9 具有多种优势，因为它可以以高效、特定和可修改的方式促进靶向基因编辑。CRISPR-Cas9 研究的进展意味着基因编辑是治疗 IRD 的可行策略。本综述将重点介绍 CRISPR-Cas9 的背景，并强调使用 CRISPR-Cas9 进行基因编辑与传统基因补充疗法之间的差异。此外，我们将回顾导致首次 CRISPR-Cas9 试验的研究，该试验用于治疗 CEP290 相关的莱伯先天性黑蒙症（10 型），并概述 CRISPR-Cas9 技术在治疗 IRD 方面的未来方向。
罕见疾病基因治疗的临床应用：综述
摘要 罕见病数量庞大、患病率高，给社会造成了巨大损失。它们的异质性、多样性和性质对管理和治疗都提出了艰巨的临床挑战。在本综述中，我们讨论了罕见病基因治疗临床应用的最新进展，重点关注各种病毒和非病毒策略。在 Luxturna 的背景下讨论了腺相关病毒 (AAV) 载体的使用，Luxturna 获准用于治疗视网膜上皮中的 RPE65 缺乏症。Imlygic 是一种获准用于治疗难治性转移性黑色素瘤的疱疹病毒载体，它将成为针对罕见癌症开发的溶瘤载体的一个例子。Yescarta 和 Kymriah 将展示逆转录病毒和慢病毒载体在自体体外生产嵌合抗原受体 T 细胞 (CAR-T) 中的应用，CAR-T 获准用于治疗难治性白血病和淋巴瘤。类似的逆转录病毒和慢病毒技术可应用于自体造血干细胞，例如 Strimvelis 和 Zynteglo，它们分别是获得许可的腺苷脱氨酶-严重联合免疫缺陷 (ADA-SCID) 和 β-地中海贫血治疗方法。反义寡核苷酸技术将通过 Onpattro 和 Tegsedi（获得许可用于家族性转甲状腺素蛋白 (TTR) 淀粉样变性的 RNA 干扰药物）和 Spinraza（一种用于脊髓性肌萎缩症 (SMA) 的剪接转换治疗方法）进行重点介绍。使用 Zolgensma（一种 AAV 血清型 9 载体）和 Spinraza 可以初步比较 AAV 和寡核苷酸疗法在 SMA 中的有效性。通过这些已上市的基因疗法和基因细胞疗法的例子，我们将讨论此类新技术在以前难以治愈的罕见疾病中的不断扩展的应用。
遗传性视网膜疾病的 Prime Editing
遗传性视网膜疾病 (IRD) 是一种慢性遗传性疾病，会导致视网膜逐渐退化。疾病病因源于遗传或新生基因突变，大多数 IRD 是由点突变引起的。鉴于 IRD 数量众多，迄今为止，已在约 280 个基因中发现了导致这些营养不良的突变。然而，目前只有一种 FDA 批准的基因增强疗法 Luxturna (voretigene neparvovec-rzyl) 可用于 RPE65 介导的视网膜色素变性 (RP) 患者。虽然其他基因的临床试验正在进行中，但这些技术通常涉及基因增强而不是基因组手术。虽然基因增强疗法将健康的 DNA 副本传递给视网膜细胞，但基因组手术使用基于成簇的规律间隔短回文重复序列 (CRISPR) 的技术来纠正内源性基因组序列中的特定基因突变。一种称为 prime editing (PE) 的新技术应用了基于 CRISPR 的技术，该技术有可能纠正所有 12 种可能的转换和颠换突变以及小插入和缺失。EDIT-101 是一种基于 CRISPR 的疗法，目前正在临床试验中，它使用双链断裂和非同源末端连接来消除 CEP290 基因中的 IVS26 突变。最好是，PE 不会导致双链断裂，也不需要任何供体 DNA 修复模板，这突显了其无与伦比的效率。相反，PE 使用逆转录酶和 Cas9 切口酶来修复基因组中的突变。虽然这项技术仍在发展中，还有几个挑战尚待解决，但它为 IRD 治疗的未来带来了希望。
Leber先天性amurosis/早期发作严重的视网膜营养不良：当前的管理和临床试验
摘要Leber先天性症（LCA）是严重的先天性/早期性视网膜营养不良。鉴于其单基因性质以及眼睛的免疫学和解剖学特权，LCA尤其受到尖端研究的目标。在这篇综述中，我们描述了LCA的当前管理，并强调了正在进行和计划的临床试验。rpe65相关的LCA关键试验，该试验最终在第一个食品和药物管理局批准和欧洲药品机构批准的眼科基因治疗中铺平了道路，为眼科遗传治疗的新时代铺平了道路。目前，在全球范围内提供多个临床试验，采用不同的技术，旨在取得更好的结果并包括更多的基因和变体。基因疗法不仅是通过使用腺相关病毒载体来实现基因补充，而且还通过反义寡核苷酸聚集了定期散布的常规散布的短篇小学重复（CRISPR）介导的基因编辑和转录后调节。通过补充11-顺式视网膜和细胞疗法替代视网膜色素上皮的目的，提供营养和代谢性视网膜结构的目的，的药理学方法也正在研究中。 此外，对于残留视觉途径的患者，光电设备和光遗传学也是一种选择。 自LCA接受基因疗法以来十多年以来，我们还讨论了未来的挑战，例如不同技术之间的重叠和效力的长期耐用性。的药理学方法也正在研究中。此外，对于残留视觉途径的患者，光电设备和光遗传学也是一种选择。自LCA接受基因疗法以来十多年以来，我们还讨论了未来的挑战，例如不同技术之间的重叠和效力的长期耐用性。接下来的5年很可能是基因疗法是否会实现其全部承诺，以及干细胞/细胞疗法是否会闯入临床试验评估的关键。
诺华加拿大公司
亲爱的莱文博士：代表Novartis AG的分支机构，代表Novartis Pharmaceuticals Canada Inc.（“ Novartis”），我想与您分享我们的评论和关注点，作为联邦政府公开咨询有关专利医学价格审查委员会（“ PMPRB”）的公共咨询的一部分，该委员会（PMPRB”）于6月19日发布了指南（第二版），于6月19日发行了2020年（2020年）。诺华AG是一家领先的国际医疗保健公司，致力于提供解决患者和社会不断发展的需求的解决方案。Novartis AG是满足患者需求的领导者，并通过其两家业务提供了多元化的投资组合：创新药物（“ Novartis Pharmaceuticals”）和节省成本的仿制药（“ Sandoz”）。目前，作为独立实体运营的加拿大诺华集团集团从海岸到海岸雇用了约1,600名加拿大人，其中诺华雇用了863多名诺华，其余的诺华雇用。在现有药物和未来产品组合方面，我们是加拿大最大的制药公司之一，并且是将创新药物带到加拿大人的最前沿。在2019年，我们在加拿大开始了第一次CAR-T疗法。在2020年，我们计划向加拿大人提供第一个基因疗法，用于治疗脊柱肌肉萎缩和视力丧失，这是由于遗传性的视网膜营养不良引起的，这是由确认的双质RPE65突变引起的。诺华仍然非常担心以前传达的关键利益相关者反馈尚未在最近的准则草案中解决或纳入。正如我们和许多其他利益相关者在多次中所说的那样，定价改革将对加拿大制药市场，创新以及最终患者使用药品的可预测性产生意想不到的后果和有害影响。诺华作为加拿大创新药物（“ IMC”）和Biotecanada的成员，继续完全同意并完全支持我们的行业协会提出的两个回应。我们认为，可以实现更好的前进道路，以解决药物的负担能力和可及性。
luxturna（voreTigene neparvovec-rzyl）临床覆盖范围...
This Policy applies to the following Fallon Health products: ☒ Fallon Medicare Plus, Fallon Medicare Plus Central (Medicare Advantage) ☒ MassHealth ACO ☒ NaviCare HMO SNP (Dual Eligible Medicare Advantage and MassHealth) ☒ NaviCare SCO (MassHealth-only) ☒ PACE (Summit Eldercare PACE, Fallon Health Weinberg PACE) ☒ Community Care (Commercial/Exchange) Prior authorization by a卢克斯特纳（Luxturna）需要法伦健康医疗总监。此事先授权与会员住院或门诊接触所需的任何事先授权分开。Medicare Advantage Fallon Health符合CMS的国家承保范围确定（NCD），在计划服务领域索赔的Medicare承包商的当地覆盖范围确定（LCD）以及适用的Medicare法规和法规在为Medicare Advantage成员确定医疗必要性时。如果在适用的Medicare法规，法规，NCDS或LCD中未完全确定覆盖标准时，Fallon Health可能会在第422.101（b）（6）（i）和（II）条所述的特定情况下创建内部覆盖标准。Medicare没有luxturna的NCD（Voretigene Neparvovec-rzyl）。Medicare具有用于玻璃体切除术的NCD（80.11）。目前，有一个支持性证据证明了与色素性视网膜炎或Leber先天性障碍症一致的一部分患者中的卢克斯特尔纳治疗，其双重性RPE65突变是致病性的。ICD-10-CM将色素性视网膜炎分为H35.52，而Leber先天性症状为H35.50。在没有医疗必要性的情况下由于玻璃体切除术手术需要将luxturna注射到视网膜下空间中，NCD 80.11，玻璃体切除术已被CMS进行更新，以适应H35.50和H35.52作为指示（H35.54不属于NCD 80.11的玻璃体切除术的适应症）。国民政府服务公司，A部分和B Medicare行政承包商在计划的服务区域具有管辖权，没有LUXTURNA的LCD（MCD Search 03/25/2024），因此该计划的临床覆盖标准适用。MassHealth Fallon Health遵循Masshealth在Masshealth确定医疗必需确定时发布的医疗必需指南。