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RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种遗传性血液疾病，由核糖体蛋白 (RP) 基因（最常见的是 RPS19）的杂合功能丧失突变引起。DBA 的标志性特征是婴儿发生的发育不全性贫血，但一些年龄较大的患者会出现骨髓细胞减少症和多系血细胞减少症。DBA 中贫血的机制尚不完全清楚，对于生命后期发生的全血细胞减少症的了解就更少了，部分原因是患者的造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 难以获得，而目前的实验模型并不理想。我们通过使用 CRISPR/Cas9 编辑健康人类供体 CD34 + HSPC 来创建 RPS19 单倍体不足，从而模拟了 DBA。体外分化显示髓系生成正常和红细胞生成受损，如在 DBA 中观察到的那样。移植到免疫缺陷小鼠体内后，RPS19 +/− HSPC 的骨髓再生能力显著降低，表明造血干细胞 (HSC) 受损。RPS19 单倍体不足导致的红细胞和 HSC 缺陷可通过用表达 RPS19 的慢病毒载体转导或通过 Cas9 破坏 TP53 得到部分纠正。我们的研究结果基于对原代人类 HSPC 的基因组编辑，定义了一种可处理、生物学相关的 DBA 实验模型，并确定了一种模拟 DBA 全造血缺陷的相关 HSC 缺陷。
RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
简介戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种罕见的先天性骨髓衰竭疾病，通常在婴儿期表现为大细胞性贫血和红细胞减少症 (1, 2)。DBA 与腭裂、肾脏和心脏缺陷、生长迟缓等身体异常以及某些癌症风险增加有关 (3, 4)。虽然发育不全性贫血是儿童的主要特征，但老年患者也可能出现骨髓细胞减少、全血细胞减少和免疫缺陷，表明造血干细胞 (HSC) 受损 (5, 6)。经典的 DBA 是由 20 个小亚基或大亚基核糖体蛋白 (RP) 基因中的 1 个发生种系杂合功能丧失突变引起的，导致核糖体的生物合成和/或功能缺陷。较不常见的是，GATA1 (7)、EPO (8)、ADA2 (9) 和 TSR2 (10) 的突变会导致 DBA 样增生性贫血。最常见的 DBA 基因是 RPS19，大约 25% 的患者检测到突变。接下来最常见的突变基因是 RPL5 (~7%)、RPS26 (~7%) 和 RPL11 (~5%) (1)。目前对 DBA 的治疗方法包括铁螯合慢性红细胞输注；糖皮质激素（可促进红系祖细胞扩增）和异基因造血干细胞移植 (HSCT)，所有这些疗法都与严重毒性有关。DBA 相关红系衰竭的机制尚不完全清楚。对患者造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的分析显示，红系祖细胞扩增存在缺陷，并伴有红系祖细胞病理性凋亡 (1, 11–14)。可能的解释包括整体翻译受损 (15, 16)；BAG1 (17)、CSDE1 (17) 和 GATA1 (18, 19) 等红细胞生成所必需的转录本的选择性翻译受损；由于
RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
简介戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种罕见的先天性骨髓衰竭疾病，通常在婴儿期表现为大细胞性贫血和红细胞减少症 (1, 2)。DBA 与腭裂、肾脏和心脏缺陷、生长迟缓等身体异常以及某些癌症风险增加有关 (3, 4)。虽然发育不全性贫血是儿童的主要特征，但老年患者也可能出现骨髓细胞减少、全血细胞减少和免疫缺陷，这表明造血干细胞 (HSC) 受损 (5, 6)。经典的 DBA 是由 20 个小亚基或大亚基核糖体蛋白 (RP) 基因中的 1 个发生种系杂合功能丧失突变引起的，导致核糖体的生物合成和/或功能缺陷。较不常见的是，GATA1 (7)、EPO (8)、ADA2 (9) 和 TSR2 (10) 的突变会导致 DBA 样增生性贫血。最常见的 DBA 基因是 RPS19，大约 25% 的患者检测到突变。接下来最常见的突变基因是 RPL5 (~7%)、RPS26 (~7%) 和 RPL11 (~5%) (1)。目前对 DBA 的治疗方法包括铁螯合慢性红细胞输注；糖皮质激素（可促进红系祖细胞扩增）和异基因造血干细胞移植 (HSCT)，所有这些疗法都与严重毒性有关。DBA 相关红系衰竭的机制尚不完全清楚。对患者造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的分析显示，红系祖细胞扩增存在缺陷，并伴有红系祖细胞病理性凋亡 (1, 11–14)。可能的解释包括整体翻译受损 (15, 16)；BAG1 (17)、CSDE1 (17) 和 GATA1 (18, 19) 等红细胞生成所必需的转录本的选择性翻译受损；由于
慢病毒介导的基因疗法纠正核糖体生物发生，并显示出对钻石黑芬贫血的希望
引言钻石黑芬贫血（DBA，OMIM＃105650）是一种骨髓衰竭（BMF）综合征，其为原始的，其特征在于红细胞内多症（1）。此外，据报道DBA患者的骨髓增生性合成剂，急性髓样白血病和实体瘤的发生率增加（2）。DBA的估计患病率为每百万活产7例（1）。大多数情况与6个核糖体蛋白（RP）基因中的任何一个（RPS19，RPL5，RPS26，RPL11，RPL11，RPL35A和RPS24）有关。实际上，编码RP的80个基因中的任何一个中的任何一个，以及编码小核糖体亚基的11个基因中的任何一个或编码大型亚基的13个基因中的突变（3）（3）。最常见的RP基因是RPS19（所有DBA病例的25％）（1）。此外，最近的报告
造血细胞移植和钻石 - 黑色贫血的基因疗法：艺术和科学状态
钻石 - 黑色贫血（DBA）是儿童骨髓衰竭最常见的原因之一。DBA通常在婴儿中出现孤立的红细胞发育不全和贫血。先天异常在50％的患者中出现。随着时间的流逝，许多患者经历了泛肿的缺陷，导致免疫差和多核造血细胞质。此外，DBA与增加的骨髓增生综合征，急性髓样白血病和固体器官癌的风险增加有关。作为一种典型的核糖体病，DBA是由杂合功能丧失突变引起的或在20多个核糖体蛋白基因中的缺失引起的，其中RPS19与25％的患者有关。皮质类固醇是为1岁或以上输血依赖的患者提供的唯一有效的初始药物疗法。然而，尽管初始反应良好，但只有约20-30％的类固醇应答，而其余大多数患者将需要终身红细胞输血。尽管持续螯合，铁超负荷和相关毒性却构成了显着的发病率问题。同种异体造血细胞移植（HCT）完全替代功能失调的造血干细胞和祖细胞是与潜在无法控制的风险相关的治愈选择。在HLA型，调理方案，感染管理和治疗抗抗疾病酶预防的预防症的进步导致DBA患者的植入术预后改善，尽管生存期在青少年和成年人中是次优先，并且患有长期排除及其患者缺乏良好的供应者。此外，许多患者缺乏合适的供体。解决这一差距并减轻了移植物抗宿主病的风险，几个小组正在努力开发自体基因疗法，为整个年龄段的DBA患者提供另一种治疗选择。在这篇综述中，我们总结了HCT研究的结果，并回顾了造血干细胞基于DBA的造血干细胞疗法的进展和潜在的未来方向。
IPSC衍生的造血细胞代表了一种适当的疾病模型，用于研究钻石 - 黑粉刺贫血综合征的贫血和治疗干预措施 钻石 - 黑色贫血综合征的RPS26缺乏症...
止血-van creveldkliniek，乌得勒支。2。Sanquin Research，阿姆斯特丹造血部。 引言钻石 - 黑色贫血综合征（DBAS）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征，其特征是低肿瘤性贫血，先天性畸形和对癌症的倾向。 大多数DBA患者在20个核糖体蛋白基因之一中出现突变，并且在分子和临床上都是非常异质的疾病。 DBA中贫血的治疗选择受到限制，包括糖皮质激素（GCS），红细胞（RBC） - 转移 - 经常性和同种异体干细胞移植，用于少量年轻患者。 除了对新型治疗选择的明显需求外，驱动DBA的疾病机制尚未完全阐明，并且由于患者样本的稀缺性和适当的疾病模型的稀缺性而阻碍了研究。 我们研究的目的是开发代表不同基因型和临床严重程度的基于IPSC的DBA模型。 这些模型可以用作研究疾病生物学，对GC的反应和其他贫血候选药物的工具箱。 我们已经从具有差异分子缺陷和临床严重程度的DBA患者中产生了IPSC线。 IPSC线用于产生造血器官（HEO），从中获得RBC前体。 在功能上表征了DBA IPSC-雌雄同体和对GCS的体外反应，收集了IPSC衍生的红细胞，并在培养期间或急性刺激期间遵循了对GC模拟dexametheroson的反应。Sanquin Research，阿姆斯特丹造血部。引言钻石 - 黑色贫血综合征（DBAS）是一种罕见的遗传性骨髓衰竭综合征，其特征是低肿瘤性贫血，先天性畸形和对癌症的倾向。大多数DBA患者在20个核糖体蛋白基因之一中出现突变，并且在分子和临床上都是非常异质的疾病。DBA中贫血的治疗选择受到限制，包括糖皮质激素（GCS），红细胞（RBC） - 转移 - 经常性和同种异体干细胞移植，用于少量年轻患者。除了对新型治疗选择的明显需求外，驱动DBA的疾病机制尚未完全阐明，并且由于患者样本的稀缺性和适当的疾病模型的稀缺性而阻碍了研究。我们研究的目的是开发代表不同基因型和临床严重程度的基于IPSC的DBA模型。这些模型可以用作研究疾病生物学，对GC的反应和其他贫血候选药物的工具箱。我们已经从具有差异分子缺陷和临床严重程度的DBA患者中产生了IPSC线。IPSC线用于产生造血器官（HEO），从中获得RBC前体。在功能上表征了DBA IPSC-雌雄同体和对GCS的体外反应，收集了IPSC衍生的红细胞，并在培养期间或急性刺激期间遵循了对GC模拟dexametheroson的反应。分析包括FACS分析，用于GC目标基因的QPCR，总RNA测序，形态分析和增殖动力学。MACS分级的IPSC衍生的红细胞允许阶段特定分析，当被认为适当时。结果我们已经生成了具有不同分子背景的DBA患者衍生的IPSC线（2X RPS19，1X RPS26和1X未知突变）。使用这些线路，我们成功地从HEO中成功产生了代表DBA中红细胞缺陷的RBC - 前体，并与各自DBAS患者的临床表型及其对体内GC治疗的反应相匹配。我们还将吉尔兹识别为GC响应基因，并将其用于确定培养基细胞中的GC受体信号传导动力学。与增殖动力学和RNA测序实验一起，我们使用它来评估HEO衍生的培养基细胞中对GC的反应。目前，我们正在研究基因型表型相关性和IPSC模型中GC响应的分子机制。结论DBAS患者衍生的IPSC线可以用作新型疾病模型，以研究仍知之甚少的DBA中的疾病表型。此外，IPSC衍生的红细胞可用于研究“新旧”的治疗干预措施，包括广泛使用的糖皮质激素。我们的DBAS- IPSC系列代表了一个强大的工具箱，用于未来的DBA研究，该工具可以克服了对其他患者材料或动物模型的需求。