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基因突变很重要
结直肠癌 (CRC) 是全球癌症相关死亡的第三大常见原因，每年有近 100 万人死于该病 (1)。大约一半的转移性 CRC 携带 KRAS（Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物）激活突变，导致 GTP 结合活性形式和 GDP 结合非活性形式之间的稳态平衡被破坏。RAS 活性形式的持续存在与上游 RTK 的影响完全脱节，导致主要涉及细胞增殖和迁移过程的几种下游通路过度激活 (2,3)。因此，以 RTK 为靶点的药物（如抗表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体 (moAb)）无效。外显子 2 上的密码子 12 和 13 以及外显子 3 上的密码子 61 是最常见的 KRAS 突变位点，而外显子 4 上的密码子 117 和 146 以及其他 RAS 家族成员 HRAS 和 NRAS 上的突变则非常罕见（4-7）。对转移性 CRC 患者中 KRAS 突变的临床影响的理解始于外显子 2 突变被确定为对西妥昔单抗和帕尼单抗等抗 EGFR 单抗反应的负面预测因子（8、9）。然后，对 KRAS 的扩展评估
使用共价抑制剂靶向 KRAS G12C
RAS 蛋白是小分子鸟嘌呤核苷酸结合蛋白，可在非活性 GDP 结合状态和活性 GTP 结合状态之间循环。RAS 位于质膜内层，在生长因子的细胞外刺激下，通过受体酪氨酸激酶 (RTK)（如表皮生长因子受体 (EGFR)）的上游信号传导将其激活（图 1a）。生长因子激活 RTK 会诱导其 C 末端酪氨酸 (Tyr) 残基的自身磷酸化。这些磷酸酪氨酸残基可作为两种含 SH2 的衔接蛋白 SHC 和 GRB2 的结合位点，而 SHC 和 GRB2 又会将鸟嘌呤核苷酸交换因子 SOS 募集到膜上。SOS 与 RAS 共定位会导致 RAS 上的 GDP 与 GTP 交换，并激活下游信号传导（Aronheim 等人，1994 年）。然后，通过 RAS 的信号传导被 GTPase 活化蛋白 (GAP) 的活性终止，GAP 刺激 GTP 水解为 GDP，并释放磷酸盐 (Trahey & McCormick 1987, Xu et al. 1990)。在活性状态下，RAS 通过多种下游通路发出信号，包括 RAF/MEK/ERK 和 PI3K/AKT 等，以调节转录、翻译、增殖和存活（详见 Downward 2003）。
新的 RAF 导向方法可克服当前临床限制并阻断 RAS/RAF 节点
RAS – RAF – MEK – ERK 通路突变是癌症和 RASo 病中常见的突变，尽管 RAS 致癌基因激活单独影响 19% 的患者并导致每年约 340 万新病例，但级联下游效应物中不太常见的突变也与癌症病因有关。RAS 蛋白通过促进 RAF 激酶的二聚化来启动信号级联，RAF 激酶也可以充当致癌蛋白：BRAF V600E 是最常见的致癌驱动因子，在 8% 的所有恶性肿瘤中发生突变。该领域的研究导致了针对 BRAFV600 样突变（I 类）的药物的开发，这些药物目前已在临床上使用，但会导致通路的矛盾激活和耐药性发展。此外，它们对非 BRAFV600E 恶性肿瘤无效，这些恶性肿瘤会二聚化，并且可能不依赖 RTK/RAS，也可能依赖 RTK/RAS（分别为 II 类和 III 类），目前仍缺乏有效的治疗方法。本综述讨论了抗 RAF 疗法的最新进展，包括悖论破坏剂、二聚体抑制剂、免疫疗法和其他新方法，批判性地评估了它们在克服治疗局限性方面的功效，以及它们在阻断 RAS 通路方面的推定作用。
通过联合抑制 FAK 和 PI3K 来靶向癌细胞中的 Ras 信号兴奋性
Ras/PI3K/ERK 信号网络在包括宫颈癌和胰腺癌在内的各种人类癌症中经常发生突变。先前的研究表明，Ras/PI3K/ERK 信号网络表现出可兴奋系统的特征，包括活动波的传播、全或无反应和不应性。致癌突变导致网络兴奋性增强。Ras、PI3K、细胞骨架和 FAK 之间的正反馈回路被确定为兴奋性的驱动因素。在这项研究中，我们研究了通过抑制宫颈癌和胰腺癌细胞中的 FAK 和 PI3K 来靶向信号兴奋性的有效性。我们发现 FAK 和 PI3K 抑制剂的组合通过增加细胞凋亡和减少有丝分裂协同抑制了特定宫颈癌和胰腺癌细胞系的生长。特别是，FAK 抑制导致宫颈癌但不会导致胰腺癌细胞中 PI3K 和 ERK 信号下调。有趣的是，PI3K 抑制剂激活了多种受体酪氨酸激酶 (RTK)，包括宫颈癌细胞中的胰岛素受体和 IGF-1R，以及胰腺癌细胞中的 EGFR、Her2、Her3、Axl 和 EphA2。我们的研究结果强调了 FAK 和 PI3K 抑制剂联合治疗宫颈癌和胰腺癌的潜力，尽管需要适当的药物敏感性生物标记物，并且可能需要同时针对耐药细胞进行 RTK 靶向治疗。
转移性膀胱癌的靶向治疗
摘要：转移性尿路上皮癌（MUC）患者的建议治疗方法是基于铂的化学疗法。尽管初始反应率是中等的，但绝大多数患者由于化学抗性而经历了复发，并最终屈服于他们的疾病。此外，基于铂的化学疗法是有毒的，大约30％的MUC患者不适合化学疗法。因此，在MUC中，毒性更安全的毒性中有明显未满足的新颖，更庞大的治疗选择。为了推动新型治疗方案的发展，我们提供了一个关键信号通路和分子机制的摘要，这些概念涉及膀胱癌肿瘤的发生，重点是有希望的候选候选候选分子靶标和创新的靶向靶向疗法，目前正在临床研究中。可靶向的改变主要在细胞细胞生长因子受体（FGFR）和表皮生长因子受体（ERBB）酪氨酸激酶受体（RTK）家族，下游途径和染色质重塑剂中描述。药物已成为针对肿瘤特异性FGFR改变的选定MUC患者的个性化治疗选择。PAN-FGFR抑制剂Erdafinib是2019年获得美国食品和药物管理局（FDA）批准的第一类，而ERBB家族成员的抑制剂显示出较小的潜力。抗体 - 药物结合物（ADC）是一类靶向治疗剂，通过靶向RTK或其他跨膜蛋白，可将细胞毒性药物与癌细胞近距离接近。Enfortumab vedotin是FDA批准在2019年获得本地高级或MUC的第一类ADC。
五种不同平台对三阴性乳腺癌NTRK基因融合的评价
三阴性乳腺癌 (TNBC) 是一种恶性程度高、预后不良的疾病，因为缺乏有效的治疗方法。神经营养性酪氨酸受体激酶 (NTRK) 融合基因是靶向 RTK 抑制剂疗法的极佳候选基因，并且有可用于治疗与肿瘤无关的 TRK 融合阳性肿瘤的靶向治疗药物。我们的研究旨在调查 TNBC 患者的 NTRK 基因融合状态，并确定 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。我们的研究共招募了 305 名 TNBC 患者。采用 IHC 作为预筛选方法，IHC 阳性病例进一步提交 FISH、RT-PCR 和 NGS 方法进行评估。在 305 例病例中，287 例成功评估了 NTRK IHC，其中 32 例（11.15%）为阳性。在 32 例 IHC 阳性病例中进行了 FISH。若以计数的100个肿瘤细胞中，>15%的肿瘤细胞具有超过一个信号直径的橙色和绿色分裂信号为阈值，则有13例FISH阳性病例。若以计数的15%的肿瘤细胞具有超过两个信号直径宽度的分裂信号为截止值，则仅有2例FISH阳性病例。其中1例FISH阳性病例在88%的肿瘤细胞中存在单独的NTRK3 FISH信号，其IHC结果为所有肿瘤细胞均有强核染色。经形态学评估后，重新诊断为分泌性乳腺癌，NGS结果证实其具有NTRK3-ETV6融合基因。其余FISH阳性病例在NGS或RT-PCR检查中均为NTRK基因融合阴性。我们的TNBC队列中NTRK基因融合率较低。NTRK基因融合在TNBC中可能是一种罕见事件。 IHC 检测出的 NTRK 基因融合假阳性率很高，这使其作为 TNBC 预筛查方法的作用受到质疑。未来可能需要更多数据来确定 TNBC 中 NTRK FISH 的合适阈值。需要更多研究来确认 RTK 靶向疗法是否适合 TNBC 患者。
EGFR抑制剂西妥昔单抗和...
在癌症免疫疗法方法中，出于单克隆抗体的转移和批准最多的临床应用是单克隆抗体（7）。西妥昔单抗是当今作为药物产生的主要抗体之一。西妥昔单抗是一种靶向EGFR的单克隆抗体，并在临床上被批准用于癌症免疫PY。西妥昔单抗是一种嵌合抗体，这意味着它含有人类和小鼠蛋白序列（8）。跨膜糖蛋白是传播的MAL生长因子受体（EGFR）。它是I型受体酪氨酸激酶的亚家族的成员，其中包括HER1，HER2，HER3和HER4。eGFR在大多数正常的上皮组织中组成型表达（9）。已经确定在许多癌症中EGFR过表达。EGFR的过度主张与预后不良，总体存活率缩短和/或转移风险增加有关。 蛋白质酪氨酸激酶的活性受到严格调节，因为它们充当负责细胞生长，不同诱导和死亡的介体（10）。 egfr抑制剂用于治疗不同类型的癌症，其中发现RTK家族受管制，这导致EGFR的过度主张与预后不良，总体存活率缩短和/或转移风险增加有关。蛋白质酪氨酸激酶的活性受到严格调节，因为它们充当负责细胞生长，不同诱导和死亡的介体（10）。egfr抑制剂用于治疗不同类型的癌症，其中发现RTK家族受管制，这导致
对肝细胞癌的关键致癌途径的比较基因组分析
对肝细胞癌中关键致癌途径的比较基因组分析在不同人群中，M.D.，M.P.H.，F.A.C.P.1，Brigette Waldrup，B.S。 2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。1，Brigette Waldrup，B.S。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。 2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2，Francisco G. Carranza博士2和恩里克·韦拉斯克斯·维尔雷尔（Enrique Velazquez-Villarreal），医学博士，博士，M.P.H。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。 2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。 3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。 *通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。 西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。 关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。 然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。 本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。 此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。2,3 * 1贝塞斯达医学博士国家癌症研究所的癌症研究中心。2希望城市，贝克曼研究所，综合翻译科学系，杜阿尔特，加利福尼亚州。3希望之城综合癌症中心，加利福尼亚州杜阿尔特。*通信：evelazquezvilla@coh.org摘要背景/目标：肝细胞癌（HCC）是癌症相关死亡率的主要原因，其发病率，肿瘤生物学和临床结果的种族和种族差异很大。西班牙裔/拉丁裔（H/L）患者往往比非西班牙裔白人（NHW）患者诊断出年轻年龄的阶段，并且更高级阶段，但是这些差异的分子机制仍然很众所周知。关键的致癌途径，包括RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53，在肿瘤进展，治疗耐药性以及对靶向疗法的反应中起关键作用。然而，这些途径内的民族特异性变化在很大程度上尚未得到探索。本研究旨在比较H/L和NHW患者之间HCC中特定的途径特异性突变，评估肿瘤突变负担，并使用公开可用的数据集比较与种族相关的致癌驱动器。此分析的发现可能会为改善代表性不足的人群的早期检测和靶向疗法提供精确的医学策略。方法：我们使用公开可用的HCC数据集进行了生物信息学分析，以评估RTK/RAS，TGF-BETA，WNT，PI3K和TP53途径基因中的突变频率。该研究包括547例患者，由69例H/L患者和478例NHW患者组成。通过种族（H/L与NHW）进行分层的患者，以评估突变患病率的差异。卡方检验用于比较突变频率，而Kaplan-Meier生存分析评估了与两个人群中途径特异性变化相关的总体生存差异。结果：与NHW患者相比，在RTK/RAS途径相关的基因中观察到显着差异，尤其是在FGFR4突变中，H/L患者更为普遍（4.3％vs. 0.6％，P = 0.02）。此外，IGF1R突变表现出边缘意义（7.2％vs. 2.9％，p = 0.07）。在PI3K途径中，H/L患者的INPP4B改变比NHW患者（4.3％vs. 1％，1％，P = 0.06）更频繁，而在TGF-BETA途径中，TGFBR2突变在H/L患者中更为普遍（2.9％vs. 0.4％vs. 0.4％，P = 0.07，P = 0.07），暗示了潜在的道理。
体育空间：数字化转型和可持续发展的商业机会和用例
为了协助追踪自行车、高山滑雪、越野滑雪和划船等运动项目的运动员，奥运会官方计时欧米茄与 ESA 和 Swiss Timing 合作，满足其对可靠连接服务的需求，为偏远地区提供低成本、低延迟的无线连接，以及微型 GNSS 追踪器，以增强运动员的表现追踪和实时排名。31 在公开水域运动或自行车等观众难以跟踪的项目中，利用运动员表现的实时数据，将提升观众的体验。ESA 支持的公司 Insiders 正在利用其 Infinity 解决方案抓住这一机会，该解决方案使用 GNNS RTK 技术在户外环境中提供对运动员的精确跟踪。