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Rac1，肿瘤治疗的潜在靶点
RAS相关C3肉毒毒素底物1（Rac.1）是Rho GTPases的重要成员之一。众所周知，Rac1是一种细胞骨架调控蛋白，可以调节细胞的粘附、形态和运动。Rac1在不同类型的肿瘤中均呈高表达，与预后不良有关。研究表明，Rac1不仅参与肿瘤细胞周期、凋亡、增殖、侵袭、迁移和血管生成，还参与肿瘤干细胞的调控，从而促进肿瘤的发生。Rac1在抗肿瘤治疗中也起着关键作用，参与肿瘤微环境介导的免疫逃逸。此外，Rac1抑制剂在癌症防治中的良好前景令人振奋。因此，Rac1被认为是癌症防治的潜在靶点。Rac1的必要性和重要性显而易见，但仍需进一步研究。
2021; 17（15）：4474-4492。 doi：10.7150/ijbs.62236研究论文共同靶向BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1抑制了生长，STEMNESS和肿瘤
BET BET BROMODOMAIN BRD4和RAC1 ONCEGONES被认为是癌症的重要治疗靶标，并在肿瘤发生，生存和转移中起关键作用。然而，在不同分子亚型的乳腺癌中，包括Luminal-A，HER-A-2阳性和三重阴性乳腺（TNBC）的BRD4-RAC1信号通路的联合抑制作用仍然未知。在这里，我们通过上下文依赖性的方式通过将乳腺癌的不同分子亚型中BRD4-RAC1致癌信号结合在一起，证明了一种新的共同定位策略。我们表明，JQ1（BRD4的抑制剂）和NSC23766（RAC1的抑制剂）的联合治疗可抑制细胞的生长，克隆性潜能，细胞迁移和乳腺干细胞的膨胀，并诱导乳腺癌细胞分子亚型的自噬和细胞衰老。从机械上讲，JQ1/NSC23766联合处理会破坏MYC/G9A轴，随后增强了FTH1以发挥抗肿瘤作用。此外，联合治疗靶标HDAC1/AC-H3K9轴，因此表明该组合在组蛋白修饰和染色质模型中的作用。c-myc消耗和与维生素-C共同治疗使乳腺癌细胞的不同分子亚型敏感到JQ1/NSC23766组合，并进一步降低细胞的生长，细胞迁移和乳腺圈形成。重要的是，使用异种移植小鼠模型在体内抑制乳腺肿瘤的生长。在临床上，RAC1和BRD4表达在乳腺癌患者的样本中呈正相关，并在乳腺癌的不同分子亚型中显示出高表达模式。Rac1和BRD4蛋白都可以预测乳腺癌患者的生存率不佳。综上所述，我们的结果表明，BRD4-RAC1途径的结合抑制作用代表了乳腺癌不同分子亚型的一种新颖而潜在的治疗方法，并突出了通过c-Myc/g9a/g9a/fth1 axis和下降量调节的乳房肿瘤发生在乳腺癌造成乳腺癌中的Rac1-BRD4信号传导的重要性。
Trp56 与其生物活性的相关性
近年来，肿瘤学新药的开发取得了显著进展。特别是，药物开发已从活性细胞毒性化合物的经验筛选转变为阻断驱动癌症进展和转移的特定生物途径的分子靶向药物。通过合理的设计方法，我们的团队开发了 1A-116 作为一种有前途的 Rac1 抑制剂，在几种类型的癌症中具有抗肿瘤和抗转移作用。Rac1 在多种肿瘤类型中过度激活，它是 Rho GTPase 家族中研究最多的蛋白质之一。它在肌动蛋白细胞骨架重组中的作用对内吞作用、囊泡运输、细胞周期进程和细胞迁移有影响。在这种情况下，Rac1 的调节活性影响癌症过程中的几个关键过程，包括侵袭和转移。这项临床前研究的目的是重点研究 1A-116 的作用方式，采用跨学科方法，使用计算机生物信息学工具和体外测定。在这里，我们证明色氨酸 56 残基对于 1A-116 的抑制作用是必需的，因为这种化合物会干扰涉及几种 GEF 激活剂的 Rac1GTPase 蛋白质-蛋白质相互作用 (PPI)。1A-116 还能够抑制致癌 Rac1 P29S 突变蛋白，这是在日光暴露黑色素瘤中发现的致癌驱动因素之一。它还抑制许多 Rac1 调节的细胞过程，例如膜皱褶和板状伪足形成。这些结果加深了我们对 1A-116 对 Rac1 的抑制及其对癌症进展的生物学影响的了解。它们也是一个很好的例子，说明计算机分析如何成为一种有价值的药物开发方法。
Cas 磷酸化调节粘着斑组装
摘要整合素介导的细胞附着迅速诱导酪氨酸激酶信号传导。尽管经过多年的研究，这种信号在整合素激活和粘着斑组装中的作用仍不清楚。我们提供的证据表明，Src 家族激酶 (SFK) 底物 Cas（Crk 相关底物、p130Cas、BCAR1）被磷酸化并与其 Crk/CrkL 效应物结合，这些效应物是粘着斑的前体。初始磷酸化 Cas 簇包含处于非活性弯曲闭合构象的整合素 β 1。后来，随着整合素 β 1 被激活，并募集核心粘着斑蛋白（包括黏着斑蛋白、踝蛋白、kindlin 和 paxillin），磷酸化 Cas 和总 Cas 水平降低。Cas 是上皮细胞和成纤维细胞在胶原蛋白和纤连蛋白上的细胞扩散和粘着斑组装所必需的。 Cas 簇的形成需要 Cas、Crk/CrkL、SFK 和 Rac1，但不需要黏着斑蛋白。Rac1 通过活性氧向 Cas 提供正反馈，而泛素蛋白酶体系统则提供负反馈。结果提示，粘着斑组装存在两步模型，其中磷酸化 Cas、效应子和失活整合素 β 1 簇通过正反馈生长，然后是整合素激活和核心粘着斑蛋白募集。
阐明 WAVE3 的分子信号通路
受 Cdc42 调控，WAVE1、2 和 3 受 Rac 下游调控（1、2、7、13、15、16）。WAVE 调控复合物 (WRC) 是一种五亚基蛋白复合物，可调节 WAVE 蛋白的活性，并在调节肌动蛋白聚合中起重要作用。研究表明，WAVE 蛋白通过与 WRC 的其他四个蛋白成员 PIR121、Nap125、HSPC300 和 Abi1 形成复合物而被隔离在非活性状态（17-19）。WRC 由 Rho GTPase Rac1 激活，并向肌动蛋白成核剂 Arp2/3 复合物发送信息（20-24）。在各种 WASP 和 WAVE 蛋白中，WAVE3 已被确定为几种癌症（包括乳腺癌）侵袭性和转移性表型的主要驱动因素（3,25）。 WAVE3 与 WAVE1 和 WAVE2 类似，包含多个
CAPG 是埃博拉病毒感染所必需的，它通过控制病毒从受感染细胞中流出
摘要：埃博拉病毒 (EBOV) 的复制依赖于肌动蛋白的功能，尤其是在通过巨胞饮作用进入细胞和病毒从细胞中释放时。此前，参与肌动蛋白成核的主要肌动蛋白调节因子，如 Rac1 和 Arp2/3，在这两个步骤中都发挥着重要作用。然而，在成核的下游，需要许多其他细胞因子来控制肌动蛋白动力学。这些如何调节 EBOV 感染仍不清楚。在这里，我们确定了肌动蛋白调节蛋白 CAPG 对 EBOV 复制很重要。值得注意的是，敲低 CAPG 特异性地抑制了病毒的传染性和感染性颗粒的产量。基于细胞的机制分析表明，从受感染的细胞中产生病毒需要 CAPG。邻近连接和裂解绿色荧光蛋白重建试验表明，CAPG 与 VP40 紧密结合，这种结合是通过 CAPG 的 S1 结构域介导的。总体而言，CAPG 是一种新型宿主因子，通过将肌动蛋白丝稳定性与病毒从细胞中排出相连接来调节 EBOV 感染。
果蝇中两个连续学习任务之间相互干扰的遗传解剖
抽象动物可以连续学习不同的任务以适应不断变化的环境，因此具有有效应对任务间干扰的策略，包括主动干扰（Pro-I）和追溯干扰（Retro-I）。已知许多生物学机制有助于学习，记忆和忘记一项任务，但是，仅当学习顺序不同任务的理解相对较少时，才涉及的机制。在这里，我们在果蝇中两个连续的关联学习任务之间剖析了Pro-I和retro-I的分子机制。pro-i比retro-i对任务间隔（ITI）更敏感。它们在简短的ITI（<20分钟）中一起出现，而在ITI中只有Retro-I在20分钟以后保持显着。急性过表达的开瓶器（CSW），一种进化保守的蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2，在蘑菇体（MB）神经元中降低了Pro-I，而CSW急性敲低CSW ADACERBATES PRO-I。进一步发现CSW的这种功能依赖于MB神经元的γ子集和下流RAF/MAPK途径。相比之下，操纵CSW不会影响复古I和单个学习任务。有趣的是，调节retro-i的分子对Rac1的操纵不会影响Pro-I。因此，我们的发现表明，学习不同的任务连续触发不同的分子机制来调节主动和追溯干扰。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
小分子抑制剂治疗皮肤炎症
实现的里程碑•许可？是•组成了一个开发团队？是•授予专利的EP使用方法。新的专利组成10/2022，3/2023•资金阶段？临床前毒理学，配方，稳定性工作完成1/2023。•临床试验阶段计划开始I阶段Q3 2023价值命题PSOMRI将在2023年将MRI001直接带入1阶段的1/IIA概念验证验证验证验证验证验证验证证明（估计的试验成本为500万美元）。成功将导致有效的未满足需求并且与其他炎症性皮肤疾病相关的疾病的经过验证的资产。拥有经过验证的2阶段系统资产的公司将获得1亿美元至2亿美元的估值，而MRI001有可能每年以全身治疗的价格赚取2.2美元的Bilion。关键出版物Winge等。Rac1激活驱动表皮和免疫细胞之间的病理相互作用。JCI2016。IP状态（专利＃）EP3137084B1（授予）PCT/EP2022/077018（已提交），PCT/EP2022/078899（提交），PCTXX（准备）。团队成员详细介绍Karolinska的MårtenWingeMD博士学位，董事会认证皮肤科医生的Stanford的DOC和DEC和皮肤病学住院医师。联合创始人和董事会成员。Rebecca Szafran医学博士，来自Karolinska Institute专家的创立的独立创业公司，该公司已成功获得许可。联合创始人和董事会成员。斯德哥尔摩大学数学大学的 Ilija Batljan博士。 首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。 董事会主席。Ilija Batljan博士。首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。 董事会主席。首席执行官，SBB的创始人兼董事长，SBB是斯堪的纳维亚半岛最大的房地产公司之一。董事会主席。
评估重组侵入性，非致病性大肠杆菌作为针对细胞内病原体Brucella
我们的方法利用非病原性大肠杆菌在递送和呈递抗原时模仿细胞内病原体的布鲁氏菌融合体来刺激TH1和CTL反应。大肠杆菌通常是细胞外的，而布鲁氏菌是细胞内细菌。因此，我们启动了大肠杆菌（DH5α），以表达含有耶尔森氏菌的INV基因的质粒，单核细胞增生李斯特氏菌的基因和HLY基因[31]。通过结合αβ1-整合素异二聚体来引入宿主细胞的大肠杆菌侵袭。整合素的聚类后，Inva-sin激活了信号级联。一种信号通路会导致局灶性粘附组分的激活，包括SRC，局灶性粘附激酶和细胞乳蛋白蛋白，导致形成伪足，使细菌吞噬细菌进入宿主细胞。侵入蛋白与β1-整合蛋白的结合是必要的，并且足以诱导细菌的吞噬，即使是非专业的吞噬细胞。第二个途径，包括Rac1，NF-κB的激活和有丝分裂原激活的蛋白激酶，导致促炎细胞因子的产生[32]。互隔化后，将大肠杆菌带入发生细菌裂解的吞噬体/溶酶体。HLY基因产物以及其他细菌蛋白被释放到乳胶囊泡中。硫酸激活的Hly，也称为李斯特氏蛋白酶O（LLO）是一种在低pH值下的结合和孔形吞噬体膜的孔形成细胞溶胶蛋白酶。此批判步骤将抗原从大肠杆菌出口到细胞质细菌的细胞质含量可以通过LLO产生的孔中逃脱到乳腺细胞的胞质区室。