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经过修改的LV编码汽车和合成驾驶员元件在4小时内从血液抽取到注射的快速护理皮下CAR-T可实现EF
•我们证明，皮下（SC）通过4小时暴露于编码CD19或CD22嵌合抗原受体（CAR）的CD3导向的慢病毒（CAR）的皮下（SC）递送人PBMC，从而导致有效的抗肿瘤功效和强有力的抗活体细胞的体内阳性细胞。•由从高通量筛选策略中鉴定出的合成结构域驱动的CAR-T细胞在给出SC时在体内显示出> 10,000倍的扩张，并且与IV给药相比表现出优异的膨胀。•给定SC的单剂量为100万个慢病毒改性PBMC导致皮下和弥散的Raji肿瘤模型的完全肿瘤消退。•PBMC和SC剂量的遗传修饰过程的整个过程可以在不到六个小时内完成，从而导致T细胞的靶向遗传修饰与先验激活。这代表了前进快速护理（RPOC）CAR-T疗法的重要一步。
使用CAR-NK
嵌合抗原受体天然杀手（CAR-NK）细胞疗法被认为是治疗血液系统恶性肿瘤的一种有希望的方式，尤其是B细胞恶性肿瘤。在这项研究中，我们使用在专有的可容纳脂质纳米颗粒（LNP）中配制的抗CD19 CAR mRNA开发了“现成”抗CD19 CAR-NK细胞。在体外环境中评估了mRNA-LNP递送到脐带血（UCB）衍生的NK细胞和原代T细胞中的效率，这表明NK细胞中的递送效率较高。进一步的研究表明，内吞机制，大胞吐作用在有效转染NK细胞用LNP中起可能作用。然而，通过该mRNA-LNP平台产生的CAR-NK细胞对CD19 +靶细胞的细胞毒性显着增强，例如EGFP + Raji稳定细胞系和源自源自难治性/复发性B-Cell B-Cell急性急性淋巴细胞性白血病（B-All）患者的原发性恶性B细胞。这些发现强调了mRNA-LNP平台在推进反对B细胞恶性肿瘤的CAR-NK疗法方面的承诺。
议程 国家人工智能咨询委员会 (NAIAC) 公开会议
开幕词 Janet Haven，NAIAC 成员兼安全、信任、权利工作组联合主席 第一小组：人工智能安全中的概念：人工智能中“安全”的范围 主持人：Janet Haven，NAIAC 成员 ● Inioluwa Deborah Raji 博士，Mozilla 和加州大学伯克利分校研究员 ● Vincent Conitzer 博士，计算机科学教授，卡内基梅隆大学合作人工智能实验室基础 (FOCAL) 主任 ● Chris Meserole 博士，前沿模型论坛执行主任 ● Arvind Narayanan 博士，普林斯顿大学计算机科学教授 ● Julia Angwin 女士，Proof News 创始人 ● 尊敬的 John C. (“Chris”) Inglis，首任美国国家网络总监 ● Suresh Venkatasubramanian 博士，计算机科学教授，布朗大学技术责任、重新想象和重新设计中心主任 上午 11:25 - 上午 11:30 休息 11:30上午 12:50 - 下午 12:50 第二小组：实施人工智能安全：方法论和组织实践 主持人：Jon Kleinberg，NAIAC 成员
妇科癌症患者标本生物标志物检测结果报告模板
版本：1.2.0.0 协议发布日期：2024 年 12 月 建议将此协议用于临床护理目的，但不要求用于认证目的。 版本贡献者癌症委员会作者：Gulisa Turashvili 医学博士、哲学博士*、Anthony N. Karnezis 医学博士、哲学博士* 其他专家贡献者：Barbara Crothers、DO、Giovanna Giannico 医学博士、Kristin Deeb 哲学博士、Krisztina Hanley 医学博士、Raji Ganesan、FRCPath、Anne Mills 医学博士、Natalia Buza 医学博士 * 表示主要作者。如有任何疑问或意见，请联系：cancerprotocols@cap.org。 词汇表：作者：现任癌症委员会成员的专家或癌症委员会主席指定的专家。专家贡献者：包括对当前版本协议做出贡献的其他 CAP 委员会成员或外部主题专家。认证要求 完成模板是进行生物标志物检测和/或提供解释的实验室的责任。当检测和解释都在其他地方进行（例如，参考实验室）时，也鼓励提交组织进行检测的实验室对结果进行综合报告，以确保所有信息都包含在患者的病历中，从而可供治疗临床团队随时使用。认证不需要此模板。
dbpr22998︰A有效的QPCTL（ISOQC）抑制剂靶向...
发明说明CD47-SIRPα“ do-not-eat-me”信号轴是髓样特异性的先天免疫检查点。癌细胞在细胞表面表达CD47，使它们能够通过先天免疫系统逃避检测，从而避免巨噬细胞破坏。抑制CD47-SIRPα轴触发巨噬细胞的吞噬作用。谷氨酰胺基肽蛋白基转移酶样蛋白（QPCTL或ISOQC）是一种高尔基居住的酶，可催化N端谷氨酰胺和靶蛋白上N-末端谷氨酰胺和谷氨酸残基的环化为吡格豪拉氨酸酯残基（PGLU）。CD47上焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。 我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。 DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。 此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。 体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。 DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。焦谷氨酸对SIRPα结合很重要。我们已经在亚纳摩尔范围内鉴定出具有ISOQC抑制活性的有效ISOQC抑制剂。DBPR22998显着降低了抗CD47抗体在细胞表面的结合，并防止了人类SIRPα-FC与细胞表面CD47在实体瘤和测试的血液学癌细胞系中的相互作用。此外，DBPR22998与抗CD20抗体利妥昔单抗结合使用，增强了人类B细胞淋巴瘤细胞中抗体依赖性细胞吞噬作用。体内，与单独的抗体肿瘤模型中的固体肿瘤模型和血液学癌症相比，与单独的抗体相比，抗体疗法诱导肿瘤消退的口服DBPR22998诱导肿瘤消退，平均生存时间延长。DBPR22998在小鼠和大鼠中具有出色的药代动力学特性和良好的口服吸收（F> 30％）。
PKN1- TRAF1信号轴是慢性淋巴细胞白血病Maria I. Edilova的潜在新目标
抽象TRAF1是TNFR超家族（TNFRSF）信号传导中的一个蛋白适配器分子。TRAF1在许多B细胞癌中过表达，包括难治性慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。几乎没有做到评估TRAF1在人类癌症中的作用。在这里我们表明，在淋巴瘤中组成型CD40信号传导过程中，需要蛋白激酶C相关激酶蛋白激酶N1（PKN1）来保护TRAF1免受CIAP介导的降解。我们表明，PKN1的活性磷酸-THR774形式在CLL中组成型表达，但在未刺激的健康供体B细胞中最少检测到。通过700个激酶抑制剂的筛选，我们鉴定了两个抑制剂OTSSP167和XL-228，它们在纳摩尔范围内抑制PKN1，并诱导Raji细胞中TRAF1的剂量依赖性损失。OTSSP167和XL-228原发性患者CLL样品的治疗导致TRAF1，PNF-K B P65，PS6，PS6，PERK，MCL-1和BCL-2蛋白的降低，并诱导活化的caspase-3。OTSSP167与Venetoclax在诱导CLL死亡中协同作用，与TRAF1，MCL-1和BCL-2的损失相关。尽管相关，但这些发现表明PKN1-TRAF1信号轴是CLL的潜在新目标。这些发现还表明OTSSP167和Venetoclax是TRAF1高CLL的组合处理。
詹姆斯·韦伯太空望远镜和科学进度
独立研究论文研究的研究正在进行2425：大学物理学I教师：Raji Kannampuzha博士。以下论文代表了大学物理学2425年学生所做的研究工作，这是两学期物理学课程的上半年。这是一个基于微积分的物理课程，主要用于物理，化学，数学和工程专业。学生通过学习提出以研究为中心的问题，然后使用图书馆资源来追求外部研究以找到答案，从而介绍了学术研究的概念。对于此任务，要求学生通过搜索学术文献然后撰写研究论文来研究物理科学，生物科学或技术问题或他们选择的主题。要求他们在参考文献中至少包括一篇专业期刊文章，并且所提供的标题包含与任何专业科学杂志相同的要求。此外，要求学生完成对论文草案的两次同行评审。这可以帮助他们看到其他学生的工作，并在提交最后一篇论文之前从同龄人那里得到建设性的批评。在下文中，罗伯特·阿斯特尔（Robert Astle）调查了有史以来最大的红外天文台詹姆斯·韦伯（James Webb）太空望远镜（JWST）。本文讨论了JWST的卓越技术能力，并将其与前任Hubble Space望远镜进行了比较。作者探讨了JWST的潜在发现，包括星系的形成，宇宙的进化和暗物质 - 所有这些都可能极大地有助于物理的发展。
1. 非洲疾病控制中心支持计划实施支持团 (ISM)，以应对当前和未来的公共卫生威胁
1.2024 年 4 月 29 日至 5 月 3 日，在埃塞俄比亚亚的斯亚贝巴举行了非洲疾病控制中心支持计划（P178633）的实施支持任务（ISM），以应对当前和未来的公共卫生威胁。该任务的主要目标是：a) 根据 2024 年年度工作计划和预算 (AWPB) 审查项目实施状况；b) 讨论 2025 年 AWPB 的准备工作；c) 审查未来 12 个月的支出和支付预测；d) 审查项目的受托（采购和财务管理）方面；e) 审查项目实施的环境和社会层面；f) 审查项目实施单位 (PIU) 和技术部门之间的协调有效性以及技术部门之间的协调； g) 深入研究支持人力资源的活动，包括非洲疾病控制中心 (Africa CDC) 以及该地区的活动；2.考察团谨向 H.E. 表示感谢。非洲疾病控制中心总干事 Jean Kaseya 博士积极参与、快速组织考察团，并就需要深入讨论的关键问题与世界银行坦诚沟通。考察团还要感谢代理副总干事 Raji Tajudeen 博士、非洲疾病控制中心领导和主任、临时项目协调员 Nobel Cubahiro 先生以及所有部门负责人和技术人员在考察期间进行的富有成效的讨论和达成的协议。考察团会见的参与者的完整名单见附件 1。本备忘录中的关键发现和结论已与 H.E. 进行了讨论。2024 年 5 月 3 日，非洲疾病预防控制中心总干事 Jean Kaseya 博士和非洲疾病预防控制中心领导团队。
人工智能监管本身存在协调问题 - Daniel E. Ho
人工智能监管有其自身的一致性问题：披露、注册、许可和审计的技术和制度可行性 * Neel Guha、† Christie M. Lawrence、† Lindsey A. Gailmard、Kit T. Rodolfa、Faiz Surani、Rishi Bommasani、Inioluwa Deborah Raji、Mariano-Florentino Cuéllar、Colleen Honigsberg、Percy Liang、Daniel E. Ho ‡ 斯坦福大学 摘要 要求监管人工智能 (AI) 的呼声十分高涨，但对于监管可以且应该解决的具体危害以及应采取的适当监管行动，仍未达成共识。计算机科学家提出的技术解决方案可能不可行或非法；律师提出的监管可能在技术上不可行；评论员提出的政策可能会适得其反。从这个意义上讲，人工智能监管有其自身的一致性问题，其中提议的干预措施往往与社会价值观不一致。在本文中，我们详细介绍并评估了美国四项主要 AI 监管提案的一致性以及技术和制度可行性：披露、注册、许可和审计。我们对在不解决监管一致性问题的情况下急于对 AI 进行严格监管的警告基于三个论点。首先，AI 监管提案往往同时存在监管不匹配（即垂直错位）和价值冲突（即水平错位）。提案的目标、可行性和影响的清晰度可能会突显该提案与旨在解决的危害不匹配。事实上，在某些情况下，非 AI 监管改革可能更好地解决 AI 监管的冲动。拟议的法规越具体，就越能暴露出不同监管目标和价值观之间的紧张关系和权衡。那些声称解决人工智能所有问题（安全性、可信度、偏见、准确性和隐私）的提案忽略了许多目标无法共同实现的现实。其次，主流人工智能监管提案面临着共同的技术和制度可行性挑战——政府中谁应该协调和执行监管，监管干预的范围如何避免膨胀，在缺乏技术共识且实现技术共识的途径不明确的情况下，哪些标准和指标可以使值得信赖的人工智能价值得以实施？第三，联邦政府可以通过设计干预措施来考虑可行性和一致性考虑，在不同程度上减少人工智能监管错位。因此，我们最后提出了具体的建议，以尽量减少人工智能监管的错位。
o r i g i g i n a l r e s a r c h启动白血病5-余丁胺增强了汽车T细胞疗法
目的：尽管嵌合抗原受体（CAR）T细胞在临床研究中取得了成功，但最终反应的患者的很大比例最终复发，后者与低CAR T细胞的扩张和持久性相关。方法和结果：使用CD19 + B细胞急性淋巴细胞性白血病（B-All）的患者衍生的异种移植（PDX）小鼠模型，我们表明，使用5-氮杂丁胺（AZA）启动耐白血病小鼠可以增强CAR T细胞疗法。AZA在CAR T细胞输注前1天给出，延迟了白血病的生长，并促进了CAR T细胞的扩展和效应子功能。用AZA启动白血病细胞增加了CAR T细胞/靶细胞结合并杀死靶细胞，促进了CAR T细胞分裂，并扩大了CD19 +白血病NALM-6和RAJI细胞的培养物中的IFNγ +效应T细胞。转录组分析表明，从用AZA处理的小鼠分离的白血病细胞中各种免疫途径的激活。我们提出，使用AZA的表观遗传启动会引起转录变化，使肿瘤细胞对随后的CAR T细胞处理敏感。在由AZA上调节的候选基因中是TNFSF4，它编码OX40L，这是TNFSF4，这是最强的T细胞共配体之一。ox40L结合OX40，TNF受体超家族成员高度特异性对活化的T细胞。TNFSF4在小儿PDXs中异质表达，高TNFSF4表达与在具有单个PDXS的共培养中鉴定出的CAR T细胞数量增加相关。NALM-6细胞中的高OX40L表达增加了其对CAR T细胞杀死的敏感性，而OX40L阻滞减少了白血病细胞的杀戮。结论：我们提出，使用AZA治疗会激活CAR T细胞中的OX40L/OX40共刺激信号。我们的数据表明，可以考虑在CAR T细胞之前使用AZA的临床使用。关键字：汽车T细胞，白血病，AZA，患者衍生的异种移植物，基因表达