Ramella

影响载脂蛋白AI淀粉样蛋白行为的进化和结构限制Gisonno RA a，#，Masson T b，#，*，Ramella N a，Barrera EE c，Romanowski V b，Tricerri MA a，*

摘要载脂蛋白 AI (apoA-I) 在高密度脂蛋白 (HDL) 颗粒介导的胆固醇逆向转运中起着关键作用。然而，apoA-I 单点突变体的聚集可导致遗传性淀粉样蛋白病理。尽管已有多项研究探讨了这些突变引起的生物物理和结构影响，但很少有信息涉及导致​​ apoA-I 淀粉样蛋白行为的进化特征和结构特征之间的关系。我们结合进化研究、计算机模拟饱和诱变和分子动力学 (MD) 模拟，对 apoA-I 中存在的聚集易发区 (APR) 的保守性和致病作用进行了全面分析。序列分析表明，N 端 ɑ 螺旋束内 APR（此处称为 APR1）具有普遍的保守性。此外，使用 FoldX 引擎进行的稳定性分析表明，该基序有助于 apoA-I 的边缘稳定性。全长 apoA-I 模型的结构特性表明，通过将 APR 放入其结构中高度密集和刚性的部分可以避免聚集。与从 gnomAD 数据库中提取的 HDL 缺乏或天然沉默变体相比，与淀粉样蛋白病理相关的 apoA-I 点突变的热力学和致病影响表现出更高的不稳定效应。淀粉样蛋白变体 G26R 的 MD 模拟证明了 ɑ 螺旋束的部分展开和 apoA-I C 端出现 β 链次级元件。我们的研究结果强调了 APR1 是 apoA-I 结构完整性的相关成分，并强调了导致 APR 暴露的淀粉样蛋白变体的不稳定作用。这些信息有助于我们了解具有高度结构灵活性的 apoA-I 如何在其天然结构和形成淀粉样蛋白聚集体的内在趋势之间保持微妙的平衡。此外，我们的稳定性测量可以用作解释影响 apoA-I 的新突变的结构影响的代理。关键词：聚集、淀粉样变性、载脂蛋白、进化保守、变体。