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自我键入中的内在学习增强了新型表位的T细胞受体的产生
与表位结合的T细胞受体（TCR）的计算设计具有革命性的靶向免疫疗法的潜力。然而，由于训练数据的稀缺性，以及缺乏新型表位的已知同源TCR，用于新型表位的TCR的计算设计具有挑战性。在这项研究中，我们旨在产生高质量的同源TCR，特别是对于没有已知的同源TCR的新型表位，这一问题在该领域仍未探索。我们建议将在大型语言模型中成功使用以执行新的生成任务，以纳入新型表位的TCR生成任务。通过提供同源TCR作为其他上下文，我们增强了该模型为新型表位生成高质量TCR的能力。我们首先通过训练模型来解锁秘密学习的力量，从而基于目标表位和一小部分同源TCR生成新的TCR，即所谓的内部上下文培训（ICT）。然后，我们基于目标表位的自我生成自己的TCR上下文，因为新型表位缺乏已知的绑定TCR，并将其用作推理提示，称为自我调节提示（SCP）。我们的实验首先证明，对ICT进行对齐训练和推断分布对于有效利用上下文TCR至关重要。随后，我们表明提供上下文TCR可显着改善新型表位的TCR产生。此外，我们使用SCP合成的上下文TCR显示了TCR的生成TCR，可与基于结合亲和力和真实性指标的精制及时选择相当，尤其是在与精制的及时选择相结合时，具有可比性的性能。
邻近连接试验检测人死后脑中的 G 蛋白偶联受体复合物
用高分辨率原位检测脑制剂中的蛋白质，评估蛋白质-蛋白质相互作用。邻近连接试验 (PLA) 是一种与 DNA 滚动环状扩增 (RCA) 相结合的免疫测定法，是一种易于使用的方法，越来越多地用于原位检测抗原邻近性。PLA 可以高灵敏度地检测和量化分子之间的相互作用。与传统的免疫组织化学 (IHC) 测定相比，PLA 在靶分子可能的相互作用方面提供了更高的分辨率。此外，PLA 不需要常规免疫组织学研究中使用的专用设备。自 2002 年 Fredriksson 及其同事报告该技术以来（Fredriksson 等人，2002），PLA 已广泛用于研究蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核酸相互作用、蛋白质修饰和蛋白质表达（Gomez、Shankman、Nguyen 和 Owens，2013；Gu 等人，2013；Gullberg 等人，2004；Lonskaya、Desforges、Hebron 和 Moussa，2013；Roussis、Guille、Myers 和 Scarlett，2016；Soderberg 等人，2006；Trifilieff 等人，2011）。该技术已成功商业化，最初由 Olink（瑞典）生产的 Duolink PLA 试剂盒目前由 Sigma-Aldrich 提供。 Duolink PLA 荧光检测试剂盒可用于绿色 (490/520nm)、橙色 (542/562nm)、红色 (593/622nm) 和 FarRed 646/664nm 的荧光标记，而 DuoLink PLA 明场检测试剂盒使用辣根过氧化物酶 (HRP) 及其底物 NovaRed 进行明场显微镜检查。
鉴定一种咪唑并吡啶类化合物作为乳腺癌治疗的口服选择性雌激素受体降解剂
1 德国卡尔斯鲁厄理工学院生物与化学系统研究所 - 生物信息处理，埃根施泰因 - 利奥波尔德港。2 德国卡尔斯鲁厄理工学院生物与化学系统研究所 - 功能分子系统，埃根施泰因 - 利奥波尔德港。3 法国南特大学，INSERM，移植与转化免疫学研究中心，UMR 1064。4 德国卡尔斯鲁厄理工学院纳米技术研究所和卡尔斯鲁厄纳米微设施 (KNMFi)。5 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华温哥华前列腺中心。6 英国伦敦癌症研究所。7 英国萨顿皇家马斯登 NHS 基金会。8 哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科系，马萨诸塞州波士顿。9 丹娜法伯癌症研究所功能性癌症表观遗传学中心，马萨诸塞州波士顿
监测父母和转基因细胞中EGFR（受体酪氨酸激酶）激活
Fabian Paul，Largent，Evi Costens，University，Bonn Martin Ziller，Sonja Steelzle-Feix，Nanion在技术上
1个结合动力学，偏见，受体内在化和...
摘要近年来，使用肠降血糖素类似物的使用已成为一种有效的方法，可以实现2型糖尿病（T2D）患者的胰岛素分泌和体重减轻。结合和刺激多个受体的激动剂表现出了特殊的希望。然而，包括恶心和腹泻在内的关闭目标效应仍然是使用这些药物的并发症，并且越来越多地寻求具有优化的药理学特征和/或偏置信号传导的修改版本。在这里，我们描述了与胰甘氨酸样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体（GLP-1R和GIPR）结合的分子的合成和特性。HISHS-2001显示GLP-1R的亲和力增加，并且倾向于减少该受体与FDA批准的双GLP-1R/GIPR激动剂Tirzepatide的内在化和回收利用。HISHS-2001还显示出对cAMP的产生与β-arrestin 2募集的偏见明显更大。相比之下，在GLP-1R处，GαS募集较低，而GIPR则较高。对肥胖的高血糖DB/db小鼠的施用，Hishs-2001增加了循环胰岛素的增加，同时降低了体重和HBA1C，其功效与Tirzepatide的疗效相似，剂量较低。因此，HISHS-2001代表具有改进药理特征的新型双受体激动剂。
Waldenström巨球素血症
在医院或治疗中心，汽车T细胞被解冻，然后注入患者。许多患者的短暂疗程是一种或多种化学疗法剂，以减少体内正常T细胞的数量。这称为“淋巴结序”。此过程很重要，因为它为接受输注的患者中的CAR T细胞“造就空间”。然后，通过静脉输注（IV）输注或通过现有的中心线将转基因的CAR T细胞注入患者的血液中。该过程通常需要少于30分钟。在体内，汽车T细胞寻找表达抗原已被训练的抗原细胞。这些“攻击者”细胞在其表面上使用靶抗原识别并破坏细胞。遇到抗原时，汽车T细胞被激活并攻击并杀死癌细胞。这些T细胞开始制作自己的副本，并在整个体内增加数量。
阳离子脂质体配制的 Toll 样受体 (TLR)7/8 激动剂可增强
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.08.631964 doi：bioRxiv preprint
pertuzumab，曲妥珠单抗和用于HER2阳性和激素受体阳性转移性或局部晚期乳腺癌的芳香酶抑制剂：有关最终分析
摘要◥目的：在有关基本分析（中位数的随访31个月）中，将pertuzumab添加到曲妥珠单抗和芳香酶抑制剂（AI）和没有化学疗法的芳香酶抑制剂（AI）中，显着改善了进展的无进展生存率（PFS），可在先前未经培养的HER2稳定性癌癌（MAR2型阳性癌症）中（MEDAST癌癌）（PFS），或者均具有阳性癌症（PFS）。在没有诱导化学疗法的患者中观察到了潜在增强的治疗作用。我们提出了最终分析（> 6年的中位随访）。Patients and Methods: Patients ( N ¼ 258) were randomized 1:1 to pertuzumab (loading/maintenance: 840/420 mg) plus trastuzu- mab (loading/maintenance: 8/6 mg/kg) every 3 weeks and an AI (1 mg anastrozole or 2.5 mg letrozole daily; Arm A), or trastuzumab and an AI (Arm B).诱导化疗是由研究人员的酌情决定权。主要端点：PFS。关键的次要终点：所有生存（OS）和安全性。
宽带微波放大器的设计和分析
编程的死亡配体1（PD-L1）是一种免疫检查点抑制剂，与T细胞和其他免疫细胞表达的受体PD-1结合以调节免疫反应。最终阻止了加剧的激活和自身免疫性。许多肿瘤通过过表达PD-L1来利用这种机制，PD-L1通常与预后不良相关。最近还显示了一些肿瘤表达PD-1。在肿瘤上，PD-L1与PD-1在免疫细胞上的结合可促进免疫逃避和肿瘤进展，主要是通过抑制细胞毒性T淋巴细胞效应子功能。PD-1/PD-L1靶向疗法已彻底改变了癌症治疗局势，并已成为某些癌症的第一线治疗，因为它们能够促进晚期癌症患者的耐用抗肿瘤免疫反应。尽管取得了临床成功，但一些患者已证明没有反应，过度发展或对PD-1/PD-L1靶向治疗产生抗药性。仍然不清楚的确切机制。本综述将讨论PD-1/PD-L1靶向治疗的当前状态，PD-L1的致癌表达，PD-L1及其受体PD-1的新和新兴的肿瘤内在作用以及它们如何对肿瘤进展和免疫疗法反应有助于不同的肿瘤学模型。
“Zepbound®”是一种长效的GIP/GLP-1受体激动剂，批准了具有多种因素的慢性疾病
•在至少两个与肥胖相关的健康状况的情况下，BMI≥27kg/m 2•BMI≥35kg/m 2。” Zepbound是一种长效的GIP（葡萄糖依赖性胰岛素多肽）和GLP-1（类似胰高血糖素的肽-1）受体双激动剂，可激活GIP和GLP-1受体尽管Zepbough的结构是基于天然GIP肽序列的单个分子，但已将其修改为也与GLP-1受体结合，并在长时间内有选择地起作用，从而允许每周给药。Tirzeptide由Eli Lilly Japan和MTPC销售，用于以Mounjaro®的名称来治疗2型糖尿病，其中包含与Zepbough相同的化合物。zepbough每周通过地下注入“Ateos®”（一种一次性的自动注射器设备），并具有与Mounjaro相同的剂量，具有六个剂量标准（2.5 mg，5 mg，5 mg，7.5 mg，7.5 mg，10 mg，12.5 mg，12.5 mg和15 mg），可依赖于柔和的条件。“在Zepbough的当前批准下，我们很高兴为日本肥胖症患者提供创新的治疗选择。“肥胖症疾病显着影响生活质量，并增加其他健康并发症的风险，包括现有慢性病的恶化。然而，由于治疗方案有限，肥胖症疾病尚未被诊断或治疗与其他慢性疾病相同的优先级。我们希望这种新的治疗选择经Zepbough的批准，我们致力于提供基于证据的最佳护理，以帮助患有肥胖症患者更健康，更充实的生活。” “我们很高兴Zepbound在日本获得了批准，” MTPC日本制药业务部负责人Yasutaka Kuragaki说“尽管肥胖是由多种因素引起的，包括遗传，身体，心理和社会因素，而不仅是由生活方式习惯引起的，但肥胖的污名仍然是一个社会问题。