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胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂
RA、Einhorn D、Galindo RJ、Gardner TW、Garg R、Garvey WT、Hirsch IB、Hurley DL、Izuora K、Kosiborod M、Olson D、Patel SB、Pop-Busui R、Sadhu AR、Samson SL、Stec C、Tamborlane WV Jr、Tuttle KR、Twining C、Vella A、Vellanki P、Weber SL。美国临床内分泌学会临床实践指南：制定糖尿病综合护理计划 - 2022 年更新。Endocr Pract。2022 年 10 月；28(10):923-1049。doi：10.1016/j.eprac.2022.08.002。
虚拟筛选化合物，以鉴定针对肝癌中RACK1受体的潜在药物候选物
讨论肝癌已迅速成为全球重要的健康问题，每年夺去数百万的生命。这种疾病的越来越多的患病率对全球医疗保健系统造成了沉重的负担，这使得发现有效治疗是紧迫的问题。通过广泛的文献调查和研究，已经确定了与肝癌相关的特定上调基因，从而为治疗干预提供了潜在的分子靶标。寻求寻找有效治疗肝癌的治疗方法传统上是一个费力且耗时的过程。传统的药物设计方法涉及多年的实验和临床试验，通常需要很长时间才能开发新的药物。这个漫长的过程虽然彻底，但延迟了迫切需要的患者潜在的挽救生命治疗的可用性。近年来，基于计算机的方法的兴起彻底改变了药物发现和设计。这些在计算机技术中为研究人员提供了强大的工具，可以在实验室进行物理测试或制造之前预测和分析潜在的候选药物及其分子靶标之间的相互作用。这种计算转移大大减少了与传统药物开发相关的时间和成本。通过实际上模拟化合物与靶蛋白的结合，研究人员可以快速筛选数千种化合物，从而缩小最有希望的候选者以进行进一步研究。这种方法加速了整个药物开发管道，使研究人员能够专注于在打击肝癌等疾病中成功的可能性最高的化合物。传统的药物设计过程不仅需要识别有效的化合物，还需要进行大量的临床前和临床测试以确保安全性和有效性。
雄激素受体（AR）消融席卷...
引言人类的自身免疫性疾病在女性中比男性更常见[1]。在传染病的产生中也发现了这种性二态性[2，3]。基于性别的免疫疗法反应变异已记录在[4，5]中。几份报告表明，与健康雄性相比，健康女性中介导边际耐受性和防御自身免疫性的CD4 + CD25 + FOXP3 + T调节细胞的数量显着降低[6]。T细胞的一个称为调节T细胞（Tregs）的T细胞是维持免疫稳态和限制不受控制的免疫反应所必需的。Tregs表现出某些细胞表面标记，例如CD4，CD25和转录因子Foxp3 [7]。Treg细胞用于阻断免疫反应，因为它们可以抑制效应T细胞，B细胞和抗原呈现细胞增殖和执行其效应子活性[8]。其他研究表明，淋巴细胞表达雌激素和雄激素受体（ER和AR），这可能表明类固醇性激素，雌激素和雄激素可以直接影响细胞在免疫反应中复杂的功能[8，9]。在小鼠模型中，雌二醇（E2）已被证明增加了调节性CD4 + CD25 +室[10]。同样，E2和雄激素的双重耗竭导致CD4 + CD25- T细胞种群的下降，包括CD4 + CD25 + Treg细胞，而替代雄激素替代则阻止了大鼠模型的减少[11]。临床研究表明，患有雄激素不敏感综合征的患者患哮喘的风险高于对照患者，并且雄激素和AR信号转化改善了肺功能并降低了哮喘的症状[12]。
自我键入中的内在学习增强了新型表位的T细胞受体的产生
与表位结合的T细胞受体（TCR）的计算设计具有革命性的靶向免疫疗法的潜力。然而，由于训练数据的稀缺性，以及缺乏新型表位的已知同源TCR，用于新型表位的TCR的计算设计具有挑战性。在这项研究中，我们旨在产生高质量的同源TCR，特别是对于没有已知的同源TCR的新型表位，这一问题在该领域仍未探索。我们建议将在大型语言模型中成功使用以执行新的生成任务，以纳入新型表位的TCR生成任务。通过提供同源TCR作为其他上下文，我们增强了该模型为新型表位生成高质量TCR的能力。我们首先通过训练模型来解锁秘密学习的力量，从而基于目标表位和一小部分同源TCR生成新的TCR，即所谓的内部上下文培训（ICT）。然后，我们基于目标表位的自我生成自己的TCR上下文，因为新型表位缺乏已知的绑定TCR，并将其用作推理提示，称为自我调节提示（SCP）。我们的实验首先证明，对ICT进行对齐训练和推断分布对于有效利用上下文TCR至关重要。随后，我们表明提供上下文TCR可显着改善新型表位的TCR产生。此外，我们使用SCP合成的上下文TCR显示了TCR的生成TCR，可与基于结合亲和力和真实性指标的精制及时选择相当，尤其是在与精制的及时选择相结合时，具有可比性的性能。
邻近连接试验检测人死后脑中的 G 蛋白偶联受体复合物
用高分辨率原位检测脑制剂中的蛋白质，评估蛋白质-蛋白质相互作用。邻近连接试验 (PLA) 是一种与 DNA 滚动环状扩增 (RCA) 相结合的免疫测定法，是一种易于使用的方法，越来越多地用于原位检测抗原邻近性。PLA 可以高灵敏度地检测和量化分子之间的相互作用。与传统的免疫组织化学 (IHC) 测定相比，PLA 在靶分子可能的相互作用方面提供了更高的分辨率。此外，PLA 不需要常规免疫组织学研究中使用的专用设备。自 2002 年 Fredriksson 及其同事报告该技术以来（Fredriksson 等人，2002），PLA 已广泛用于研究蛋白质-蛋白质相互作用、蛋白质-核酸相互作用、蛋白质修饰和蛋白质表达（Gomez、Shankman、Nguyen 和 Owens，2013；Gu 等人，2013；Gullberg 等人，2004；Lonskaya、Desforges、Hebron 和 Moussa，2013；Roussis、Guille、Myers 和 Scarlett，2016；Soderberg 等人，2006；Trifilieff 等人，2011）。该技术已成功商业化，最初由 Olink（瑞典）生产的 Duolink PLA 试剂盒目前由 Sigma-Aldrich 提供。 Duolink PLA 荧光检测试剂盒可用于绿色 (490/520nm)、橙色 (542/562nm)、红色 (593/622nm) 和 FarRed 646/664nm 的荧光标记，而 DuoLink PLA 明场检测试剂盒使用辣根过氧化物酶 (HRP) 及其底物 NovaRed 进行明场显微镜检查。
鉴定一种咪唑并吡啶类化合物作为乳腺癌治疗的口服选择性雌激素受体降解剂
1 德国卡尔斯鲁厄理工学院生物与化学系统研究所 - 生物信息处理，埃根施泰因 - 利奥波尔德港。2 德国卡尔斯鲁厄理工学院生物与化学系统研究所 - 功能分子系统，埃根施泰因 - 利奥波尔德港。3 法国南特大学，INSERM，移植与转化免疫学研究中心，UMR 1064。4 德国卡尔斯鲁厄理工学院纳米技术研究所和卡尔斯鲁厄纳米微设施 (KNMFi)。5 加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华温哥华前列腺中心。6 英国伦敦癌症研究所。7 英国萨顿皇家马斯登 NHS 基金会。8 哈佛医学院丹娜法伯癌症研究所肿瘤内科系，马萨诸塞州波士顿。9 丹娜法伯癌症研究所功能性癌症表观遗传学中心，马萨诸塞州波士顿
监测父母和转基因细胞中EGFR（受体酪氨酸激酶）激活
Fabian Paul，Largent，Evi Costens，University，Bonn Martin Ziller，Sonja Steelzle-Feix，Nanion在技术上
1个结合动力学，偏见，受体内在化和...
摘要近年来，使用肠降血糖素类似物的使用已成为一种有效的方法，可以实现2型糖尿病（T2D）患者的胰岛素分泌和体重减轻。结合和刺激多个受体的激动剂表现出了特殊的希望。然而，包括恶心和腹泻在内的关闭目标效应仍然是使用这些药物的并发症，并且越来越多地寻求具有优化的药理学特征和/或偏置信号传导的修改版本。在这里，我们描述了与胰甘氨酸样肽-1（GLP-1）和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）受体（GLP-1R和GIPR）结合的分子的合成和特性。HISHS-2001显示GLP-1R的亲和力增加，并且倾向于减少该受体与FDA批准的双GLP-1R/GIPR激动剂Tirzepatide的内在化和回收利用。HISHS-2001还显示出对cAMP的产生与β-arrestin 2募集的偏见明显更大。相比之下，在GLP-1R处，GαS募集较低，而GIPR则较高。对肥胖的高血糖DB/db小鼠的施用，Hishs-2001增加了循环胰岛素的增加，同时降低了体重和HBA1C，其功效与Tirzepatide的疗效相似，剂量较低。因此，HISHS-2001代表具有改进药理特征的新型双受体激动剂。
Waldenström巨球素血症
在医院或治疗中心，汽车T细胞被解冻，然后注入患者。许多患者的短暂疗程是一种或多种化学疗法剂，以减少体内正常T细胞的数量。这称为“淋巴结序”。此过程很重要，因为它为接受输注的患者中的CAR T细胞“造就空间”。然后，通过静脉输注（IV）输注或通过现有的中心线将转基因的CAR T细胞注入患者的血液中。该过程通常需要少于30分钟。在体内，汽车T细胞寻找表达抗原已被训练的抗原细胞。这些“攻击者”细胞在其表面上使用靶抗原识别并破坏细胞。遇到抗原时，汽车T细胞被激活并攻击并杀死癌细胞。这些T细胞开始制作自己的副本，并在整个体内增加数量。
阳离子脂质体配制的 Toll 样受体 (TLR)7/8 激动剂可增强
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2025 年 1 月 13 日发布。；https://doi.org/10.1101/2025.01.08.631964 doi：bioRxiv preprint