结果:我们在 3 名转移性去势抵抗性前列腺癌患者的 7 个时间点收集了 CTC。对于具有可测量疾病的患者,使用实体肿瘤疗效评价标准 (RECIST) v.1.1 标准评估临床反应。在纳入的 3 名患者中,1 名对 CRXL301 有部分反应 (-50%),2 名患者因仅有骨骼疾病而无法评估。然而值得注意的是,这2 名患者根据骨扫描显示临床病情稳定。所有时间点的 MT-DTE 显示,与基线相比,给药后 4 小时内和 24 小时内的早期时间点表现出最高水平的药物参与 (MT-DTE)。然而,这些早期时间点与临床反应无关。我们观察到,在有反应的患者中,在第一剂或第二剂 CRXL301 治疗一周后收集的 CTC 的 MT-DTE 水平在数值上高于另外2名患者。
方法:使用个性化的,肿瘤信息的CTDNA分析(NATERA)对前瞻性收集的血浆样品的PTS进行了不可切除的III/IV期黑色素瘤/皮肤癌的前瞻性收集的等离子体样品,并在Wisconsin(Madison)的基于抗PD-1治疗的抗PD-1治疗中接受了抗PD-1治疗。基线ctDNA水平在治疗开始之前和3-4周(即在第二次治疗剂量之前)。根据两个时间点之间的ctDNA水平的变化(降低VS的增加),使用了逻辑回归模型评估总体疾病控制的几率[完全反应 +部分反应 +稳定疾病]。COX比例危害模型用于研究CTDNA水平变化对无进展生存(PFS)和总生存期(OS)的影响。
PDX模型通过提高对ADC的敏感性来分类。通过将时间t的肿瘤体积变化与基线与∆RTV =(VT-V0) / V0×100进行比较来确定响应;响应标准是根据恢复临床标准改编的。完全反应(CR):肿瘤消失;部分反应(PR):与基线相比,肿瘤体积至少减少了30%;进行性疾病(PD):与基线相比,肿瘤体积至少增加了20%;稳定疾病(SD):既没有足够的收缩来获得PR,也没有足够的增加来获得PD; ORR,总体响应率(CR+PR); DCR,疾病控制率(CR+PR+SD); ; NSCLC:非小细胞肺癌; NSQ:非Quamous; squ:鳞状; SCLC:小细胞肺癌
NCT05216432。根据本地评估,第1部分和第2部分中的PIK3CA突变。不允许先前的PI3K抑制剂治疗。*患者必须先前接受≥1个化学疗法,≥1CDK 4/6抑制剂和≥1抗雌激素治疗的治疗。**双重突变定义为一个主要的PIK3CA突变(E542K,E545X或H1047X)和≥1个额外的PIK3CA突变。boin,贝叶斯最佳间隔; CDK,细胞周期蛋白依赖性激酶; HER2 - 人类表皮生长因子受体2阴性; HNSCC,头颈部鳞状细胞癌; HR+,激素受体阳性; MTD,最大耐受剂量; mut,突变; PI3Kα,磷脂酰肌醇3-激酶α; PIK3CA,磷脂酰肌醇3-激酶催化亚基α; RP2D,建议的2期剂量;恢复,实体瘤的反应评估标准。
结果:根据RECIST标准,三分之一的患者对NAB-甲氟甲酰胺有显着反应,而五分之一的患者没有明显的益处。根据投影> 1和折叠变化> 2的可变重要性的标准,我们分别确定了渐进疾病(PD)与部分反应(PR),PD与稳定疾病(SD)和SD VS VS VS VS PR组之间的61、81和54差异代谢物。此外,我们在逻辑回归模型和ROC诊断曲线中使用了三种变异来识别最佳代谢物,以分层化学治疗反应不同的患者。The PD vs SD, SD vs PR, and PD vs PR groups were well separated on the basis of cis-9,10-epoxystearic acid/octapentaenoic acid (AUC 0.9330), salicyluric acid/DG (18:1/20:5/0:0) (AUC 1.0000) and D-glyceric acid/9,12-octadecadienoic acid (AUC分别为1.0000)。
为了探测靶向治疗的肿瘤的基因组谱,对组织标本和相关的血液样本进行了NGS分析,并确定了Met Exon 14跳过突变(C.3026_3028+11DEL)(图1B和1C)。未发现其他驱动基因变体。突变等位基因频率为33.87%。同样,组织样品的放大片段小于18S rRNA,与Met Exon 14跳过H569细胞系相似,进一步证实了Met Exon 14跳过的出现(图1D)。根据这些发现,患者每天两次开始用250毫克Crizotinib治疗。最值得注意的是,经过一个月的治疗后成像显示肿瘤显着减少。他的肺肿瘤的大小为1.0 cm×0.8 ccm×0.4 cm,符合recist的部分反应标准(-98%,图1E)。这持续了4个月,直到他经历了与疾病无关的死亡。
如果患者年龄≥18岁;经组织学确诊为UC并伴有TCC(纯组织学或混合组织学);患有放射学可测量的局部晚期和/或转移性疾病[实体肿瘤疗效评价标准(RECIST),版本1.1];不适合通过手术或放疗进行治愈性治疗;并且不适合使用顺铂,则患者符合入选条件。不适合使用顺铂的定义是以下一项或多项:(i) 肌酐清除率<60 mL/min;(ii) 东部肿瘤协作组体能状态 (ECOG PS) = 2(如果 ECOG PS >= 3,则排除NB患者);(iii) 临床上显著的缺血性心脏病;(iv) 既往对顺铂不耐受;(v) 年龄> 75岁; (vi) 研究人员认为任何其他因素表明顺铂不适合。如果患者的肌酐清除率 < 30 mL/min,则患者也不符合试验资格。所有患者均提供了书面知情同意书。
试验设计和治疗——在这项 2-3 期双盲试验中,患者以 1:1 的比例随机分配接受 160 mg relatlimab 和 480 mg nivolumab 固定剂量组合或 480 mg nivolumab;两种疗法均每 4 周进行一次 60 分钟静脉输注(补充附录图 S1)。患者组分配根据 LAG-3 表达(≥1% 或 <1%)、PD-L1 表达(≥1% 或 <1%)、BRAF V600 突变状态和转移分期(M0 或 M1 乳酸脱氢酶 [LDH] 水平正常 vs. M1 LDH 水平升高)分层,定义见美国癌症联合委员会 (AJCC) 《癌症分期手册》第 8 版。11 治疗持续至出现疾病进展、不可接受的不良反应或撤回同意。初始进展后的治疗(由研究人员根据 RECIST 1.1 版定义)10
标准批准疗法:以氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗, 抗 VEGF 生物疗法,以及 如果是 RAS 野生型,则采用抗 EGFR 疗法。 患有微卫星高 (MSI-H) 或错配修复缺陷 (dMMR) 肿瘤的受试者必须已经接受免疫检查点抑制剂治疗(若该等抑制剂在其所在国家获批并可用),除非该受试者不适合接受检查点抑制剂治疗; 在辅助治疗中接受奥沙利铂治疗,并且在完成辅助治疗期间或完成辅助治疗后 6 个月内出现转移性疾病的受试者被视为符合条件,而无需在转移性疾病中接受奥沙利铂治疗。在完成含奥沙利铂的辅助治疗后 6 个月以上出现转移性疾病的受试者必须接受以奥沙利铂为基础的转移性疾病治疗才符合条件。 体重≥40kg ECOG PS 为 0 到 1 根据 RECIST v1.1 有可测量的疾病,在当地评估。 预期生存期 >12 周。
- - - 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC,IIID或IV期转移性黑色素瘤,具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变,肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月- - 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC,IIID或IV期转移性黑色素瘤,具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变,肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月- 含有PD-1-或PD-L1块抗体的全身治疗后有记录的放射学疾病进展的IIIC,IIID或IV期转移性黑色素瘤,具有记录的放射学疾病进展 with an approved systemic therapy for metastatic disease (including an ICI- based regimen and/or targeted therapy where applicable) and progressed or is no longer deriving benefit, or is unable to continue due to treatment intolerance • ≥1 lesion suitable for OBX-115 manufacturing with expected minimum of 1.5-cm diameter • Minimally invasive tumor tissue procurement (core needle biopsy) may be considered on a case-by-case basis • ≥1恢复v1.1可衡量的可衡量病变,肿瘤组织采购后剩余的病变•ECOG性能状态0或1•估计预期寿命> 6个月