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利用编码发育调节剂的基因对西瓜进行高效转化和基因组编辑
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证永久有效。它是在预印本（未经同行评审认证）下提供的，作者/资助者已授予 bioRxiv 许可，可以在该版本中显示预印本。版权持有者于 2021 年 11 月 6 日发布了此版本。；https://doi.org/10.1101/2021.11.05.467370 doi：bioRxiv 预印本
系统级网络建模揭示黑色素瘤表型可塑性和异质性的主要调节因子
黑色素瘤的表型（即非遗传）异质性会导致去分化、靶向治疗和免疫治疗的难治性以及随之而来的肿瘤复发和转移。已经确定了与黑色素瘤不同表型相关的各种标记或调节剂，但这些调节剂之间的相互作用网络如何产生多种“吸引子”状态和表型转换仍然难以捉摸。在这里，我们推断出一个转录因子 (TF) 网络，它们充当黑色素瘤中不同细胞状态基因特征的主要调节剂。该网络的动态模拟预测了该网络如何稳定到不同的“吸引子”（TF 表达模式），这表明 TF 网络动态驱动了表型异质性的出现。这些模拟可以重现黑色素瘤中观察到的主要表型并解释 BRAF 抑制后观察到的去分化轨迹。我们的系统级建模框架提供了一个平台，以了解调节 TF 网络景观中的表型转变轨迹，并确定针对黑色素瘤可塑性的新型治疗策略。
气候风险和金融市场：阿联酋金融监管机构的作用
世界面临的核心挑战是全球温度的迅速升高以及极端天气事件的相关增长。除了这些发展的广泛社会影响之外，越来越明显的是，气候的变化以及全球政策e FF的变化以减少碳排放量可能会产生经济活动，资产价格和金融稳定性。尽管这些风险通常是全球性的，但在中东，它们的E FF可能会特别强烈，一个基线温度较高的地区和许多基本上取决于石油和天然气行业的经济体。本文的目的是概述一项新兴的研究机构，该研究探讨了金融机构各种气候风险的E FF，并概述了金融监管机构用来评估和管理对财务稳定性的任何潜在威胁的一些工具。可以在Litterman等人中找到相关的讨论。（2021）和国际定居银行（2022）。为了促进讨论，第2节讨论了全球温度和自然灾害频率的升高，并描述了在阿拉伯联合酋长国（UAE）和世界各地的各种政策反应。为了补充这一现有证据，我们还提出了一项新的分析，该分析表明，某些阿联酋住房市场可能已经定价气候风险。我们在第4节中审查了金融部门的一些暴露，重点是银行的气候风险暴露。第3节然后总结了一种经验文献，该文献发现气候变化的物理表现（“物理风险”），以及减轻碳排放的调节行动（“监管过渡风险”（“监管过渡风险”）已经影响经济活动和估值，从公平到固定的收益到固定的收益到实际，到实际范围。通过FF经济活动和资产价值，气候风险随后可以在金融部门的各种公司，包括资产所有者和经理，银行和保险公司。例如，我们强调说，有贷款向具有较高碳排放的部门敞口的银行可能会在其贷款账簿中看到更高的违约率，以应对实现监管过渡风险的实现，从而大大降低了这些公司的还款能力。同样，导致真实资产的广泛破坏的极端天气事件可能会导致公司贷款和抵押贷款违约。
全基因组药物锚筛选将CAAP1和AKAP17A识别为PRMT5抑制剂敏感性的调节剂
MTA合件PRMT5抑制剂是一种新兴治疗选择。确定对PRMT5抑制剂敏感性的潜在调节剂，我们在存在和不存在MTA合并PRMT5抑制剂的情况下进行了基因组宽CRISPR敲除筛选。敲除CAAP1和AKAP17A的敲除是代表不同组织学的多个MTAP缺失的癌细胞系中最强的致敏效果之一。引人注目的是，CAAP1基因在9p21染色体上与MTAP和CDKN2A共定位。在TCGA Pancancer Atlas中，有20％的MTAP删除癌症中有20％的CAAP1的删除CAAP1。CAAP1或AKAP17A在MTAP缺失的癌细胞系中的敲除将细胞敏感到PRMT5抑制剂，包括临床阶段的MTA合并抑制剂TNG908和TNG462，以及非MTA合作抑制剂GSK33226595。此外，我们发现CAAP1和AKAP17A蛋白水平是相互依存的，因为两个基因的敲除导致另一个基因的蛋白质水平降低。与这一发现一致，CAAP1在CAAP1删除细胞系中的重建导致AKAP17A水平升高。内源性CAAP1和AKAP17A蛋白水平在一系列癌细胞系和MTAP缺失的患者衍生异种移植模型之间呈正相关。与先前的报告（Ni等，2023），外源CAAP1和AKAP17A共免疫沉淀研究一致，这表明蛋白质形成蛋白质复合物。共同表明CAAP1和AKAP17A相互依存并介导对PRMT5抑制剂的敏感性。AKAP17A和CAAP1不是特征良好的蛋白质，但是PRMT5抑制剂在癌细胞中诱导全球替代剪接事件（ASE），基于初步研究，CAAP1/AKAP17A复合物的可能功能可以减轻PRMT5抑制引起的ASES。在MTAP缺失的情况下，共定位和CAAP1缺失的发生率为20％，可能表明此类患者对PRMT5靶向治疗的反应会提高。
T 细胞受体 (TCR) 信号传导的细胞内负调节剂作为潜在的抗肿瘤免疫治疗靶点
摘要 免疫治疗策略旨在通过主要针对 T 细胞来调动针对肿瘤细胞的免疫防御。共抑制受体或免疫检查点 (ICP)（例如 PD-1 和 CTLA4）可以限制 T 细胞受体 (TCR) 信号在 T 细胞中的传播。基于抗体的免疫检查点阻断（免疫检查点抑制剂，ICI）可以逃避 ICP 对 TCR 信号的抑制。ICI 疗法已显著影响癌症患者的预后和生存。然而，许多患者对这些治疗仍然有抵抗力。因此，需要替代的癌症免疫治疗方法。除了膜相关抑制分子外，越来越多的细胞内分子也可能起到下调由 TCR 参与触发的信号级联的作用。这些分子被称为细胞内免疫检查点 (iICP)。阻断这些细胞内负信号分子的表达或活性是增强 T 细胞介导的抗肿瘤反应的一个新领域。这个领域正在迅速扩大。事实上，已经发现了 30 多种不同的潜在 iICP。在过去 5 年中，已经注册了多项针对 T 细胞中 iICP 的 I/II 期临床试验。在本研究中，我们总结了最近的临床前和临床数据，证明针对 T 细胞 iICP 的免疫疗法可以介导实体瘤（包括（膜相关）免疫检查点抑制剂难治性癌症）的消退。最后，我们讨论了如何靶向和控制这些 iICP。因此，iICP 抑制是一种有前途的策略，为未来的癌症免疫疗法开辟了新途径。
在人类原代 B 细胞中高效进行 CRISPR-Cas9 介导的诱变以识别浆细胞调节剂
人类 B 淋巴细胞是自身抗体介导疾病免疫疗法的有吸引力的靶点。基因编辑技术可以提供强大的工具来确定调节 B 细胞分化为浆细胞的基因调控网络，并确定预防和治疗自身免疫性疾病的新治疗靶点。在这里，我们描述了一种新方法，该方法使用 CRISPR-Cas9 技术在体外靶向人类原代 B 细胞中的基因以识别浆细胞调节剂。我们发现 sgRNA 和 Cas9 成分可以通过 RD114 假型逆转录病毒载体有效地递送到人类原代 B 细胞中。使用该系统，我们实现了大约 80% 的基因敲除效率。我们破坏了三种转录因子 IRF4、PRDM1 和 XBP1 的表达，并表明人类 B 细胞存活和浆细胞分化受到严重损害。具体而言，IRF4、PRDM1 和 XBP1 在浆细胞分化的不同阶段表达，IRF4、PRDM1 和 XBP1 靶向的 B 细胞分别无法进展到前浆母细胞、浆细胞状态和浆细胞存活。我们的方法为研究原代人类 B 细胞中的基因功能和确定用于治疗应用的新型浆细胞调节剂开辟了一条新途径。
配电网规划中基于事件的储能、电压调节器和基础设施升级分配
摘要 — 本文介绍了一种新颖的数值方法，旨在寻找一种可防止未来拥塞和电压问题的配电网扩建计划。预测的热和电压违规事件的持续时间和强度用于确定基础设施（即线路/电缆）升级、电压调节器和储能系统安装的潜在候选池。该方法还补充了一种算法，用于获得这些候选者的最低成本列表，该算法使用二进制线性规划解决所有约束违规事件。通过大量高分辨率准静态时间序列模拟，使用改进的 IEEE 33 总线网络和爱尔兰西部的真实 1171 总线馈线验证了该方法。考虑了三个候选池和三个成本预测，以探索该方法对不同场景的敏感性。结果表明，所提出的方法是设计师、规划人员和政策制定者的多功能工具。该方法可以确保投资计划解决所有预测的违规事件。尽管如此，我们表明接受边际违规程度是可以接受的，并且可以大大降低投资成本。
Xcel在太阳能+存储项目中没有发光。现在它在国家监管机构的狗窝
可以在微电网应用中进行管理。必不可少的想法是，公用事业与消费者之间的关系必须发展。在旧型号中，该公用事业公司从中央一代传递了电力，通常是一家大型燃煤电厂，客户打开了开关，并期望获得电力。在不断发展的模型中，有更多的分布式生成，例如屋顶太阳能收集器，并且需求是可以协商的。您可能不会为汽车充电，直到有多余的电源。电池形式的存储位于这种更复杂的关系的中间。“世界正在发生变化，我们需要一个迅速变化的公用事业，” PUC主席Jeffrey Ackermann在9月23日的每周会议上说。Ackermann继续确定“消费者选择机会，所有这些使公用事业都不舒服的事情，但未来的一部分都在努力。”另一位PUC专员约翰·加万（John Gavan）升级了Xcel，他说将来不只是出售千瓦时。它将
基于 FACS 的全基因组 CRISPR 筛选确定 DNA 损伤信号通路的关键调节因子
DNA 损伤激活信号通路对于协调多个细胞过程至关重要，必须严格调控这些过程才能维持基因组稳定性。为了提供全面、公正的 DDR 信号通路观点，我们在人类细胞系中进行了 30 次基于荧光激活细胞分选的全基因组 CRISPR 筛选，使用识别不同内源性 DNA 损伤信号蛋白的抗体来识别参与 DNA 损伤反应 (DDR) 的关键调节剂。我们发现蛋白酶体介导的加工是细胞触发喜树碱和依托泊苷诱导的 DDR 信号的早期和先决条件事件。此外，我们还确定 PRMT1 和 PRMT5 是调节 ATM 蛋白水平的调节剂。此外，我们发现 GNB1L 是 DDR 信号的关键调节剂，因为它作为辅助伴侣分子，专门调节 PIKK 蛋白。总的来说，这些筛查为进一步研究 DDR 提供了丰富的资源，可能有助于深入了解针对这些 DDR 通路以改善治疗结果的策略。
中期因子在癌症耐药中的作用：其表达调节剂及其分子靶向
中期因子 (MDK) 由 MDK 基因编码，最早是通过差异杂交发现的，当时正在研究胚胎癌细胞在视黄酸诱导的分化过程中其 cDNA 的 RNA 水平是否升高 [ 1 ]。这种 13 kDa 富含半胱氨酸的蛋白质由两个主要结构域组成，每个结构域包含三个反向平行的 β 链和多个肝素结合共识位点，当与这些位点结合时，会促使蛋白质发生化学和结构变化 [ 2 ]。因此，MDK 被归类为肝素结合蛋白，属于肝素结合生长相关分子 (HB-GAM) 家族，该家族包含另一种与 MDK 有 50% 相似的蛋白质，即多效蛋白 (PTN)，它们具有相同的功能 [ 3 ]。MDK 在神经系统等重要系统的发育和维持中起着至关重要的作用。它也被称为神经突生长促进因子，因为它有助于神经元的发育和存活 [ 4 ]。以前，它被认为是妊娠中期视黄酸反应基因产物，对发育至关重要，因此被命名为 Mid-kine。最近的研究强调了 MDK 作为生物标志物的作用，因为 MDK 在各种恶性肿瘤中表达异常高，而正常组织中的表达较弱或最低。MDK 介导细胞生长、存活、转移和血管生成，并完成癌症的所有主要特征 [ 5 ]（图 1）。MDK 是一种可溶性生长因子，由产生它的细胞分泌 [ 6 ]。在癌症、多发性硬化症、缺血和其他炎症和神经疾病中，MDK 是一种细胞因子，负责所有这些情况下的存活和增殖 [ 7 – 10 ]。血清中存在 MDK 与较差的结果相关。当 MDK 被基因沉默时，会导致癌细胞增殖减少 [ 11 ]。虽然确切的途径尚不完全清楚，但 MDK 的存在以及与致癌作用的关联是显而易见的 [ 12 ]。