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通过宿主的组合抑制人冠状病毒
靶向细胞代谢的抽象抗病毒化合物是控制病毒感染的疗法的一部分，无论是唯一的治疗还是与直接作用抗病毒药物（DAA）或疫苗的结合。在这里，我们描述了其中两个，Lauryl Gallate（LG）和丙戊酸（VPA）的作用均表现出广泛的抗病毒光谱，以应对HCOV-229E，HCOV-OC43和SARS-COV-2等冠状病毒感染。在每种抗病毒的存在下观察到了病毒产率的2至4个decrease酶，LG的平均IC 50值为1.6 m m，VPA为7.2 mm。在吸附前1小时，感染时或感染后2小时添加药物时，观察到相似的侵害水平，支持病毒后的作用机理。相对于其他相关综合体（例如食道酸（G）和epicatechin Gallate（ECG），LG对SARS-COV-2的抗病毒作用的特定效果也被预测是根据Silico研究中更好的抑制作用。LG，VPA和REMDESIVIR（RDV）的联合添加是一种对人冠状病毒具有证明作用的DAA，从而在LG和VPA之间产生了强大的协同作用，并且在其他药物组合之间的程度较小。这些发现增强了这些广泛的抗病毒谱宿主靶向化合物的兴趣，作为针对病毒疾病的第一条防御线，或作为疫苗补充，以最大程度地减少抗体介导的疫苗的间隙，在SARS-COV-2中引起疫苗的疫苗保护，或者在SARS-COV-2的情况下，或者在其他可能的可能的emersing病毒下。
色氨酸和褪黑激素在 COVID-19 中可能发挥的作用
COVID-19 疫情导致全球数百万人死亡。据报道，COVID-19 感染可引起呼吸道、肠道、肝脏、神经和神经精神并发症，临床严重程度各不相同。1 各国针对该病的预防和治疗措施各不相同，世界卫生组织 (WHO) 也提出了其他避免和管理 COVID-19 传播的策略。2 COVID-19 的病因仍然大部分未知。因此，找出促进病毒传播和疾病感染的机制对于战胜这一大流行形势至关重要。3 此外，到目前为止，尚无针对 COVID-19 的疫苗或治疗药物。多种可能提供非特异性作用的药物，即抗病毒药物（例如瑞德西韦）和抗疟药（例如氯喹和羟氯喹），正在临床上筛选用于治疗 COVID-19 患者。与 COVID-19 感染相关的全身并发症正在使用治疗药物治疗，例如皮质类固醇（地塞米松）或针对细胞因子风暴（白细胞介素：IL-1 和 IL-6，以及 TNF-α）的生物制剂（抗体）。激酶抑制剂也在尝试中。4 在开发出疫苗和更好的治疗方法之前，迫切需要制定控制呼吸道感染和增强 COVID-19 患者免疫功能的策略。5,6
单分子分析揭示了组成、RNA 双链和抑制剂对 SARS-CoV-2 聚合酶复合物结合动力学的影响
摘要 COVID-19 的病原体 SARS-CoV-2 的基因组复制涉及由非结构蛋白 (nsps) 12、7 和 8 组成的多亚基复制复合物。虽然该复合物的结构已知，但亚基与 RNA 相互作用的动态行为尚不清楚。本文我们报告了一种单分子蛋白诱导荧光增强 (SM-PIFE) 检测方法，以监测重组或共表达的复制复合物与 RNA 之间的结合动力学。在 nsp8-nsp12 混合物中以及在含有所有三种蛋白质的重组混合物中，观察到结合时间按此顺序增加。在后一种情况下记录了不稳定、瞬时和稳定的结合模式，表明复合是动态的，必须先实现正确的构象才能发生稳定的 RNA 结合。值得注意的是，共表达的蛋白质即使在低浓度下也能产生稳定的结合，而重组的蛋白质表现出不稳定的结合，表明与减少的蛋白质的复合效率低下。SM-PIFE 测定法区分了影响蛋白质结合的抑制剂和阻止复制的抑制剂，如苏拉明和瑞德西韦分别证明的那样。数据揭示了结合寿命/亲和力与蛋白质活性之间的相关性，并强调了共表达与重组混合物之间的差异，表明存在可能无法发展为有效结合的捕获构象。简介
观点：用于治疗新冠肺炎的药物
由冠状病毒 SARS-CoV-2 引起的 COVID-19 疫情已成为影响全球医疗保健系统的大流行威胁。迫切需要针对 SARS-CoV-2 的有效治疗方法。迄今为止，尚无针对轻度 COVID-19 的有效疗法。由于新药开发通常需要几年时间，因此重新利用临床批准的药物已被作为立即应对新发传染病的策略 [1, 2]。许多 FDA 批准的药物和基于天然产物的药物已接受抗 SARS-CoV-2 活性筛选，其中一些已被证明具有抗 SARS-CoV-2 的潜在活性 [3–6]。瑞德西韦是唯一一种经美国 FDA 注册用于治疗中度至重度 COVID-19 的抗病毒再利用药物。地塞米松、托珠单抗和沙里鲁单抗是世界卫生组织 (WHO) 推荐用于治疗重度 COVID-19 的抗炎再利用药物。 IL-6 受体阻滞剂托珠单抗和沙利鲁单抗是获准用于治疗类风湿性关节炎的单克隆抗体。一些高潜力的再利用药物，如羟氯喹、氯喹和阿奇霉素，由于研究积累的证据不支持它们在临床上用于治疗 COVID-19，因此不鼓励继续使用它们 [7]。还有几种潜在药物仍在接受研究，处于疾病严重程度的不同阶段（图 1）[7, 8]。本文介绍了用于治疗 COVID-19 的再利用药物的临床重要研究。这些信息可能有助于决定使用、停止或进一步开发这些药物。六种广泛使用的
基于大规模体外筛选和体内疗效评估发现潜在的抗SARS-CoV-2药物
由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS- CoV-2) 引起的 2019 冠状病毒病 (COVID-19) 大流行是一场全球危机。迫切需要具有高效性、易获得性且不会产生耐药性的临床候选药物。尽管对已临床批准药物的重新利用进行了筛选，提供了多种被证明在细胞培养中对抗 SARS-CoV-2 感染的有效药物，但很少有被证实的体内抗病毒候选药物。在本研究中，从 2,580 种 FDA 批准的小分子药物中鉴定出 94 种在 Vero E6 细胞中对 SARS-CoV-2 显示高抗病毒活性的化合物。其中，筛选出了 24 种低细胞毒性的化合物，其中 17 种化合物还有效抑制了转导人 ACE2 的 HeLa 细胞中的 SARS-CoV-2 感染。六种化合物扰乱了 SARS-CoV-2 生命周期的多个过程。使用感染 SARS-CoV-2 的叙利亚仓鼠体内测定了它们的预防效果。七种化合物减少了感染原始毒株和 D614G 变体的仓鼠的体重减轻并促进了体重恢复。除顺式阿曲库铵外，六种化合物在感染后 4 天测定时降低了仓鼠肺部病毒载量以及 IL-6 和 TNF-α mRNA。特别是，舍曲林、盐霉素和吉利替尼在体内表现出与瑞德西韦相似的保护作用，并且在体外 SARS-CoV-2 连续传代 10 次后未诱导抗病毒药物耐药性，表明其有望用于 COVID-19 治疗。
COVID-19 疫苗接种后药物性肝损伤
2019 年 12 月，在中国武汉出现了一种新型冠状病毒，即严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-COV-2)，导致 2019 年冠状病毒病 (COVID-19)，并引发了持续的大流行 [1]。迄今为止，根据世界卫生组织的数据，该病已在全球造成 1.73 亿多例病例和 370 多万人死亡 [2]。尽管呼吸系统是受此病影响最常见的系统，但它会影响多个器官表现 [3]。尽管国际社会努力开发这种疾病的治疗方法，但治疗选择仍然有限，瑞德西韦是唯一获得食品和药物管理局批准的药物 [4]。鉴于该病在世界范围内的迅速传播、高发病率和高死亡率，在首例确诊病例出现的一年内，人们齐心协力研制出了疫苗。多种 COVID 疫苗以空前的速度被开发出来。这些疫苗具有出色的安全性和有效性 [5- 7]。据报道，这些疫苗最常见的不良反应包括轻微反应，如疫苗接种部位疼痛、发烧、疲劳、头痛、关节痛、肌痛、淋巴结肿大，以及严重反应，如过敏反应 [8] 。药物引起的肝毒性是处方药和非处方药中常见的不良事件 [9] 。疫苗引起的肝毒性病例很少，即狂犬病疫苗引起的肝毒性和流感病毒以及甲型和乙型肝炎疫苗引起的自身免疫性肝炎 [10- 17] 。我们报告了一例接种 COVID 疫苗后出现肝损伤的病例。
应对 SARS-CoV-2：拟议目标和重新利用的药物
新冠病毒在全球大流行，已成为重大健康问题 [1,2] 。截至 2020 年 6 月 1 日，世界卫生组织报告全球共有 6,057,853 例新冠肺炎病例，371,166 人死亡 [3] 。冠状病毒属于冠状病毒科，包含四个属，即α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒。SARS-CoV-2 属于β冠状病毒属 [4] 。与所有冠状病毒一样，SARS-CoV-2 是一种正链、不分节段 RNA 病毒。冠状病毒的基因组是所有 RNA 病毒中最大的，范围为 27–32 kD [5] 。SARS-CoV-2 感染的临床特征与 SARS 和 MERS 相似。 SARS- CoV-2 感染的常见症状包括发烧、疲劳、干咳和呼吸困难，可能发展为急性呼吸窘迫综合征 (ARDS) 并导致死亡 [6] 。SARS-CoV-2 具有高度传染性，已证明可通过污染物、咳嗽和感冒飞沫以及人与人接触传播 [2] 。一些预防策略包括经常用肥皂和水或含酒精的洗手液洗手，咳嗽和打喷嚏时捂住口鼻，避免与身体不适的人密切接触。如果患者生病，建议在家自我隔离 [7] 。目前，预防 COVID-19 的疫苗正在研发中，而氯喹、瑞德西韦、洛匹那韦和利托那韦等化学实体已在细胞研究和临床试验中显示出有希望的结果（ClinicalTrials.gov：NCT04283461]）[8、9]。本综述重点关注重新利用的小分子作为 COVID-19 的治疗干预措施，以及对病毒和宿主的主要目标的了解。
靶向木瓜蛋白酶样蛋白酶的共价抑制剂抑制病毒复制
不是疫苗针对的，很可能会在抗疫苗的菌株上活跃。尽管有很大的作用，雷姆斯维尔，mol-nupiravir和paxlovid，它由Nir-Matrelvir和Ritonavir的共同严重组成，但仍然是唯一批准用于治疗SARS-COV-2的FDA小分子药物，并且只有Marginal Clinical Implatike。1,2因此，尽管有显着性，但仍然需要开发可以有效治疗SARS-COV-2的药物。SARS-COV-2的类似木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）是开发小分子药物的有吸引力的靶标。PLPRO在病毒复制中起着至关重要的作用，其抑制作用可防止细胞中的病毒复制。3 - 7此外，PLPRO抑制了干扰素的产生，这对于安装针对SARS-COV-2的免疫反应至关重要。PLPRO裂解肽序列LXGG，它存在于未成熟的SARS-COV-2病毒多蛋白中的3个位点中。PLPRO催化从未成熟病毒多蛋白中释放出三种非结构性蛋白，称为NSP1，NSP2和NSP3。NSP1，NSP2和NSP3在病毒复制中起关键作用，PLPRO抑制细胞中SARS-COV-2复制。3,5,8 PLPRO还切割包含序列RLGGG的宿主蛋白，该蛋白存在于几种泛素（UB）和泛素样蛋白（UBL）中，例如干扰素诱导的基因15（ISG15）蛋白。PLPRO具有显着的de液化和去泛素化活性和PLPRO的抑制可诱导病毒感染细胞的产生，这应该导致
针对 COVID-19 治疗的药物重新定位临床试验
摘要 世界卫生组织 (WHO) 于 2019 年 12 月获悉中国湖北省武汉市爆发冠状病毒肺炎。随后，于 2020 年 3 月 12 日报告了 125,048 例病例和 4,614 例死亡。冠状病毒是一种有包膜的 RNA 病毒，属于 Betacoronavirus 属，分布于鸟类、人类和其他哺乳动物中。世卫组织将这种新型冠状病毒疾病命名为 COVID-19。目前已有 80 多项临床试验启动，以测试冠状病毒的治疗方法，包括一些针对 COVID-19 的药物再利用或重新定位。因此，我们于 2020 年 3 月对 clinicaltrials.gov 数据库进行了搜索。检索到的研究的资格标准是：包含 clinicaltrials.gov 基本标识符编号；描述参与者的数量和研究时间；描述参与者的临床状况；并利用已经研究或批准用于治疗其他疾病的药物对感染新型冠状病毒 SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 的患者进行干预。必须强调的是，本文仅涵盖了 clinicaltrials.gov 数据库中列出的试验。我们确定了 24 项临床试验，涉及 20 多种药物，例如人免疫球蛋白、干扰素、氯喹、羟氯喹、阿比多尔、瑞德西韦、法匹拉韦、洛匹那韦、利托那韦、奥司他韦、甲基泼尼松龙、贝伐单抗和传统中药 (TCM)。尽管药物再利用有一些局限性，但重新定位临床试验可能是一种有吸引力的策略，因为它们有助于发现新类别的药物；它们成本较低，进入市场所需的时间更短；并且存在用于配制和分销的药品供应链。
无症状或轻度 COVID-19 免疫功能低下患者的靶向治疗结果：一项回顾性研究
本研究旨在描述在法国不同 Omicron 亚型扩散期间，针对性 COVID-19 治疗对免疫功能低下的无症状或轻度 COVID-19 患者的结果。进行了一项回顾性单中心观察研究。所有 18 岁或以上的免疫功能低下患者，患有无症状 SARS-CoV-2 感染或轻度 COVID-19，并在 2022 年 1 月 1 日至 2022 年 12 月 31 日期间在波尔多大学医院接受过 sotrovimab、tixagevimab/cilgavimab、nirmatrelvir/ritonavir 或 remdesivir 靶向治疗，均符合条件。感兴趣的主要结果定义为 (i) 进展为中度（WHO-临床进展量表为 4 或 5）或重度 COVID-19（WHO-CPS ≥ 6），或 (ii) 发生 COVID-19 相关死亡。感兴趣的次要结果是主要结果的组成部分。收集了针对性治疗给药后第 30 天或第 30 天仍因 COVID-19 住院的患者出院时的结果。223 名免疫功能低下的患者接受了针对性治疗，治疗无症状 SARS-CoV-2 感染或轻度 COVID-19：114 名接受了索曲马单抗，50 名接受了替吉奥/西加维单抗，49 名接受了尼玛瑞韦/利托那韦，10 名接受了瑞德西韦。在 223 名接受治疗的患者中，10 名 (4.5%) 发展为中度或重度疾病：3 名患者（1.3%）发展为中度 COVID-19，7 名（3.1%）患者发展为重度疾病。其中，4 人（1.8%）死于 COVID-19。在 Omicron 亚型时代，接受针对性治疗的无症状 SARS-CoV-2 感染或轻度 COVID- 19 免疫功能低下患者中，超过 95% 的患者没有发展为中度或重度疾病。