XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRepeat
识别亨廷顿氏病的遗传修饰剂体细胞CAG重复不稳定性1
未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此预印本的版权持有人（该版本发布于2024年6月9日。; https：//doi.org/10.1101/2024.06.06.08.597823 doi：Biorxiv Preprint
从 70 万名生物库参与者中洞察 DNA 重复扩增的原因和后果
从 700,000 名生物库参与者的数据中深入了解 DNA 重复扩增的原因和后果 Margaux LA Hujoel 1,2,3,*、Robert E. Handsaker 3,4,5、Nolan Kamitaki 1,2,3,6、Ronen E. Mukamel 1,2,3、Simone Rubinacci 1,2,3、Pier F. Palamara 7,8、Steven A. McCarroll 3,4,5、Po-Ru Loh 1,2,3,* 1 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院医学系遗传学分部 2 美国马萨诸塞州波士顿布莱根妇女医院和哈佛医学院数据科学中心 3 美国马萨诸塞州剑桥麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所医学和群体遗传学项目 4 美国马萨诸塞州波士顿麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所斯坦利精神病学研究中心。 5 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院遗传学系。 6 美国马萨诸塞州波士顿哈佛医学院生物医学信息学系 7 英国牛津大学统计学系 8 英国牛津大学人类遗传学中心* 通讯作者：mhujoel@broadinstitute.org (MLAH)，poruloh@broadinstitute.org (P.- RL) 摘要串联 DNA 重复的扩增和收缩是人类群体和人类组织中遗传变异的来源：一些扩增的重复会导致遗传疾病，一些还会造成体细胞不稳定。我们分析了来自英国生物银行和“我们所有人”研究计划中 700,000 多名参与者的血细胞的 DNA 序列数据，并开发了新的计算方法来识别、测量和学习 15 个高度多态性的 CAG 重复位点的 DNA 重复不稳定性。我们发现，即使对于相同长度的等位基因，这 15 个基因座的扩张和收缩率也差异很大；不同基因座的重复序列在生殖系和血液中也表现出差异很大的相对突变倾向。TCF4 重复序列的高度体细胞不稳定性使得全基因组关联分析成为可能，该分析确定了七个基因座，在这些基因座上，遗传变异会调节血细胞中的 TCF4 重复不稳定性。其中三个相关基因座所含基因（ MSH3 、 FAN1 和 PMS2 ）也会调节亨廷顿氏病的发病年龄以及血液中 HTT 重复的体细胞不稳定性；然而，特定的遗传变异及其效应（不稳定性增加或减少）似乎是组织特异性和重复特异性的，这表明不同组织中的体细胞突变（或同一组织中不同重复的体细胞突变）是独立进行的，并受截然不同的遗传变异的控制。其他修饰基因位点包括 DNA 损伤反应基因 ATAD5 和 GADD45A。分析 DNA 重复扩增并结合临床数据显示，谷氨酰胺酶 (GLS) 基因 5' UTR 中的遗传重复与 5 期慢性肾脏疾病 (OR=14.0 [5.7–34.3]) 和肝脏疾病 (OR=3.0 [1.5–5.9]) 相关。这些结果和其他结果都指出了人类群体和整个人类生命周期中 DNA 重复的动态。
具有有限脱靶效应的双 gRNA 方法可在体内纠正 C9ORF72 重复扩增
设计。我们为所有实验设置了阳性和阴性对照，并根据阳性和阴性对照的表现包括或排除数据点。我们使用 SPSS 来评估数据是否符合统计方法的假设，如果假设不满足，我们将调整为其他统计方法。生物复制是对生物学上不同的样本进行平行测量以捕获随机的生物学变异，这与技术复制不同，技术复制是对同一样本进行重复测量，代表多个独立测量。在免疫印迹、Southern 印迹和 GUIDE-seq 测定中，重复次数是指独立的细胞培养。对于体内和体外 RNA 焦点测量，重复次数是指
puretarget：无扩增的工作流程，用于短串联重复扩展的遗传和表观遗传分析
本文档中的错误或遗漏。某些通知，条款，条件和/或使用限制可能与您使用PACBIO产品和/或第三方产品有关。请参阅适用的PACBIO销售条款和条件以及PACB.com/license的适用许可条款。太平洋生物科学，PACBIO徽标，PACBIO，Circulomics，Omniome，Smrt，Smrtbell，Iso-Seq，Secel，Sequel，Nanobind，sbb，Revio，Revio，Onso，Apton，Apton，Kinnex和Puretarget是Pacbio的商标。
应用注释 - puretarget重复扩展面板和HIFI测序的全面基因分型
自定义Puretarget面板没有PACBIO正式支持。用户必须设计和订购其指南RNA并相应地优化其自定义面板。PACBIO可以提供有关指南RNA设计软件和优化自定义面板的策略的有限指导。我们建议在添加新的指南RNA或测试一组自定义指南之前，请首先使用支持的样本类型在Puretarget重复扩展面板上进行成功。添加少量重复扩展目标是相对较低的风险，因为片段的大小与套件（4-5 kb）中提供的面板相似。已显示出多达5对指南的成功，以实现其他重复扩展目标。SMRT链接PuretArget重复扩展分析或带有TRGT的命令行分析可以与包括新坐标的更新目标床文件一起使用。
针对哺乳动物基因组中的针对性，可编程和精确的串联重复
基因特异性DNA串联重复序列（TRS）的扩展，于1991年首次描述为人类引起疾病的突变，现在已知会引起60型表型，不仅是疾病，而不仅仅是在人类中。tr是遗传变异的一种常见形式，并在人类，狗，植物，牡蛎和酵母中观察到生物学后果，并观察到。重复疾病表现出非典型的临床特征，遗传预期以及家庭成员中多种和部分渗透的表型。发现引起疾病的重复扩张基因座通过DNA测序和综合分析中的技术进步加速。在2019年至2021年之间，报告了17种新的引起疾病的TR扩张，总共有63个TR基因座（> 69个疾病），可能发现更多的发现，以及更多的生物体。最近和历史课程表明，正确评估的临床表现，再加上遗传和生物学意识，可以指导发现引起疾病的疾病的发现。我们强调了TR突变的批判性但不足的方面。重复基序可能不存在于当前的参考基因组中，而是即将到来的无间隙长阅读参考。重复基序尺寸可以是单个核苷酸到千目标/单位。在给定的基因座，重复基序序列纯度可能会随结果而变化。致病性重复可以是非patheogenic TR中的“联系”。TRS的扩展，收缩和体长期变化可能会带来临床/生物逻辑后果。TR不稳定性发生在人类和其他生物中。TR可以表观遗传修饰和/或染色体脆弱的位点。我们讨论了与疾病相关的TR不稳定性的扩大领域，突出了前景，临床和遗传线索，工具和挑战，以进一步发现引起疾病的TR不稳定性并了解其生物学和病理学影响 - 即将扩大的远景。
序列改变如何增强 DNA 三联体重复域的稳定性并延缓其扩展
DNA 重复域内的 DNA 序列改变莫名其妙地增强了中断重复域的稳定性并延迟了其扩展。在这里，我们提出了合理化这种意外结果的机制。具体而言，我们描述了 DNA 重复域的中断如何通过引入环迁移的能量障碍来限制可用于动态、滑出、重复凸起环的集合空间。我们解释了这种障碍是如何产生的，因为一些可能的环异构体会导致重复域双链部分出现能量昂贵的错配。我们认为，集合空间的减少是导致观察到的重复 DNA 扩展延迟的原因。我们进一步假设，在某些扩展 DNA 中观察到的中断重复的丢失反映了环异构体位置的瞬时占据，这导致双链体茎因能量障碍的“泄漏”而出现错配。我们认为，如果这种低概率事件的寿命允许错配修复系统识别，那么就可以发生重复中断的“修复”；从而合理化了最终扩增的 DNA“产品”中没有出现中断的原因。我们提出的机制途径为被描述为“令人费解”的观察结果提供了合理的解释，同时也对一组具有生物医学重要性的耦合基因型现象提供了深刻的见解，这些现象描绘了 DNA 折纸热力学和表型疾病状态之间的联系。
短串联重复变化的多层分析揭示了共享的基因调节机制
背景短串联重复序列（STR）据报道会影响各种人体组织中的基因表达。虽然Str变异富含col-肠分裂（CRC），胃（Stad）和子宫内膜（UCEC）癌症，特别是在微卫星肿瘤（MSI）肿瘤中，其功能效应和调节机制对基因表达在这些癌症类型中仍然备受了解。结果，我们利用全外活体测序和基因表达数据来识别与CRC，Stad和UCEC肿瘤中附近基因（ESTR）表达相关的重复长度的STR。我们的分析表明，肿瘤StR谱有效地捕获了MSI表型和人口结构。虽然大多数ESTR是癌症特异性的，但多种癌症的共享雌激素对基因表达表现出一致的影响。值得注意的是，在所有三种癌症类型中鉴定出的编码区域eTRS均与附近基因表达呈正相关。我们通过在从正常组织到肿瘤组织的过渡过程中证明了体细胞ESTR突变与基因的扩张变化之间的关联，进一步验证了ESTR的功能效应，这表明它们在肿瘤发生中的潜在作用。结合DNA甲基化数据，我们对Str变化和
在7年内改变可穿戴活动监视器的用户体验：重复横断面调查研究
背景：生活方式行为，包括身体上的不活动，久坐行为，睡眠不良和不健康的饮食，会对全球人口健康产生重大影响。可穿戴活动跟踪器（WATS）已成为增强健康行为的工具；但是，它们的有效性和继续使用取决于他们的用户体验。目的：本研究旨在探索2016年至2023年WAT的用户体验，偏好和感知影响的变化。方法：我们在国际成年人队列中进行了横断面的在线调查（n = 475，包括387个当前和88个以前的WAT用户）。使用描述性统计和卡方检验将2016年横截面在线调查（n = 237，包括200个当前和37个以前的WAT用户）进行了比较。调查检查了品牌偏好，特征有用，动机，感知到的健康行为改变，社交共享行为和技术问题。结果：在2023年，苹果（210/475，44％）和Fitbit（101/475，21％）是最常用的设备，与2016年的调查相比，Fitbit（160/237，68％）和Garmin设备（39/237，17％）是最常见的。2023年的中位使用时间持续时间为18个月，比2016年报告的7个月长大，大多数用户计划持续使用。在这两个调查年份中，尽管2023年的体育活动改善与2016年相比，但与饮食或睡眠的改善相比，体育活动的改善要比饮食或睡眠的进步较大，与饮食和睡眠的感知改善相比更大。社交媒体共享WAT数据的共享显着上升到2023年的73％（283/387），从2016年的35％（70/200）上升。但是，关于技术问题和不适的报告增加了，而总体积极经验的减少也有所下降。终止原因也有明显的转变，从2016年学习一切可能到2023年的不满。结论：该研究强调了WAT使用情况的显着转变，包括扩展使用和对品牌和功能的偏好。社交媒体共享的增长表明，WATS更深入地整合到日常生活中。但是，尽管有技术进步，用户反馈指出了增强设计和功能的需求。这些发现说明了WAT在健康促进方面的潜力，强调了对不同人群中以用户为中心的设计的需求，以充分实现它们在增强健康行为方面的好处。
低，重复给出OV329的剂量增强了啮齿动物大脑中的GABA -AT抑制作用 - 药代动力学之间的关系
GABA是成年CNS中的主要抑制性神经递质，被GABA-氨基转移酶（GABA-AT）分解代谢。因此，GABA-AT的失活可以提高中枢神经系统内的GABA水平，并可能降低与癫痫发作和癫痫发作相关的神经元过度刺激性。ov329是一种高度有效的，基于机制的GABA-AT抑制剂，具有具有类似作用机理（VGB）（VGB）类似作用机理的一流抗胃药（1-4）的潜力。以前，我们已经表明，在中颞叶癫痫的小鼠模型中，低重复剂量的OV329（3mg/kg，QD，8天）显着减少了局灶性癫痫发作的数量。啮齿动物中的PK数据表明，OV329在30分钟内达到峰值，大部分在4小时内被消除，大约半衰期约为1.5小时。鉴于较短的暴露和延迟的PD效应，至关重要的是，了解OV329如何相对于其PK谱而抑制大脑中的GABA-AT活性。另外，鉴于OV329对GABA-AT非常有效，我们检查了其对其他ATS（例如ASPARTATE/ ALANINE-AT（AST/ ALT））在肝脏中发现的疗效。这里获得的机械见解可能会告知如何在诊所中最佳使用OV329。