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30年的重复扩张障碍：我们学到了什么，剩下的挑战是什么？
hal是一个多学科的开放访问档案，用于存款和传播科学研究文件，无论它们是否已发表。这些文件可能来自法国或国外的教学和研究机构，也可能来自公共或私人研究中心。
双重靶向CRISPR-CASRX在体外和体内降低了C9orf72 ALS/FTD感官和反义重复RNA
额颞痴呆（FTD）和肌萎缩性侧索硬化症（ALS）的最常见遗传原因是G 4 C 2重复扩展在C9orf72基因的内含子中。这种重复的扩展经历了双向转录，产生了感觉和反义重复的RNA物种。在所有阅读帧中，有义务和反义的重复RNA都经历重复相关的非AUG翻译，以生成五种不同的二肽重复蛋白（DPRS）。重要的是，毒性与感官和反义重复衍生的RNA和DPR既相关。这表明针对感官和反义重复RNA可能会提供最有效的治疗策略。涉及RNA的CRISPR-CAS13系统为同时定位多个RNA转录本的途径提供了有希望的途径，因为它们成熟了自己的引导阵列，因此可以从单个构造中靶向一个以上的RNA物种。我们表明，源自Ruminococcus flavefaciens（CASRX）的CRISPR-CAS13D可以成功地将C9orf72 sense和反义重复记录和DPR降低到过度表达C9orf72重复的HEK细胞中的背景水平。CRISPR-CASRX还显着降低了三种独立的C9ORF72患者衍生的IPSC-神经元系中的内源性和反义重复RNA和DPR，而没有可检测到的脱靶效应。为了确定CRISPR-CASRX在体内是否有效，我们使用AAV递送处理了两种不同的C9orf72重复小鼠模型，并观察到在有意义和反义重复的转录本上都显着降低。这项工作共同介绍了将RNA靶向CRISPR系统作为C9ORF72 ALS/FTD的治疗方法的潜力。
二肽重复蛋白抑制 C9ORF72 ALS/FTD 中的同源性指导 DNA 双链断裂修复
方法和结果：使用 DNA DSB 修复分析，我们评估了特定修复途径的效率，发现 PR、GR 和 GA 降低了非同源末端连接 (NHEJ)、单链退火 (SSA) 和微同源介导的末端连接 (MMEJ) 的效率，但不降低同源重组 (HR)。我们发现 PR 部分通过与核仁蛋白核磷蛋白 (NPM1) 结合来抑制 DNA DSB 修复。NPM1 的消耗会抑制 NHEJ 和 SSA，这表明 PR 表达细胞中 NPM1 的功能丧失会导致非同源和同源定向 DNA DSB 修复途径受阻。通过删除 NPM1 亚细胞定位信号，我们发现 PR 会结合 NPM1，无论 NPM1 指向哪个细胞区室。删除已知可与其他富含精氨酸的蛋白质结合的 NPM1 酸性环基序可消除 PR 和 NPM1 结合。使用共聚焦和超分辨率免疫荧光显微镜，我们发现 RAD52（SSA 修复机制的一个组成部分）的水平相对于使用 CRISPR/Cas9 基因组编辑删除了 C9ORF72 扩增的同源对照显著增加 iPSC 神经元。对死后脑组织的 Western 分析证实，与对照相比，C9ALS/FTD 样本中的 RAD52 免疫反应性显著增加。
一种新型的定量特质基因座暗示了MSH3在小鼠全基因组短串联重复膨胀
A novel quantitative trait locus implicates Msh3 in the propensity for genome-wide short tandem repeat expansions in mice Mikhail O. Maksimov 1,2* , Cynthia Wu 3* , David G. Ashbrook 4 , Flavia Villani 4 , Vincenza Colonna 4,5 , Nima Mousavi 6 , Nichole Ma 1 , Lu Lu 4 , Jonathan K. Pritchard 7,8，Alon Goren 1,9，Robert W. Williams 4，Abraham A. Palmer 9,10，Melissa Pymrek 1,2,9,11†1加利福尼亚大学加利福尼亚大学圣地亚哥大学医学系，加利福尼亚州圣地亚哥分校，加利福尼亚州2 2遗传学，基因组学和信息学，田纳西大学健康科学中心，孟菲斯，田纳西州5 5遗传学和生物物理学研究所，国家研究委员会，那不勒斯国家研究委员会，80111，意大利6号电气和计算机工程系，加利福尼亚州圣地亚哥大学，圣地亚哥分校，拉荷拉大学，拉荷拉大学，加利福尼亚州，加利福尼亚州，遗传学。加利福尼亚州加利福尼亚大学圣地亚哥分校，加利福尼亚州圣地亚哥分校，加利福尼亚大学圣地亚哥分校，加利福尼亚州圣地亚哥分校，加利福尼亚州11月11日生物医学信息学系，加利福尼亚州加州圣地亚哥分校，加利福尼亚州圣地亚哥分校 *这些作者为这项工作做出了同样的贡献。†信函应发给mgymrek@ucsd.edu。
含有新型重复序列的 DNA 结合域可在人类原代细胞中进行温度可调的基因编辑
Yemi Osayame 1、Franklin Kostas 1、Mitchell Kopacz 1、Mackenzie Parmenter 1、Christopher B. Rohde 1、Matthew Angel 1
一种新型的定量特质基因座暗示了MSH3在小鼠全基因组短串联重复膨胀
1医学系2，美国加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚大学加利福尼亚州加利福尼亚州92093的计算机科学与工程系； 3加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚州92093，加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物信息学和系统生物学计划； 4田纳西大学健康科学中心，田纳西州田纳西州38163，田纳西大学健康科学中心遗传学，基因组学和信息学系； 5意大利的那不勒斯80111国家研究委员会遗传与生物物理学研究所； 6美国加利福尼亚州圣地亚哥分校电气与计算机工程系，美国加利福尼亚州92093，美国； 7美国斯坦福大学斯坦福大学的生物学系8遗传学系94305； 9美国加利福尼亚州加州圣地亚哥分校基因组医学研究所，美国加利福尼亚州92093，美国； 10精神病学系，11个生物医学信息学系医学系，加利福尼亚州圣地亚哥分校，加利福尼亚州，加利福尼亚州92093，美国1医学系2，美国加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚大学加利福尼亚州加利福尼亚州92093的计算机科学与工程系； 3加利福尼亚州加利福尼亚大学加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚州加利福尼亚州92093，加利福尼亚大学圣地亚哥分校生物信息学和系统生物学计划； 4田纳西大学健康科学中心，田纳西州田纳西州38163，田纳西大学健康科学中心遗传学，基因组学和信息学系； 5意大利的那不勒斯80111国家研究委员会遗传与生物物理学研究所； 6美国加利福尼亚州圣地亚哥分校电气与计算机工程系，美国加利福尼亚州92093，美国； 7美国斯坦福大学斯坦福大学的生物学系8遗传学系94305； 9美国加利福尼亚州加州圣地亚哥分校基因组医学研究所，美国加利福尼亚州92093，美国； 10精神病学系，11个生物医学信息学系医学系，加利福尼亚州圣地亚哥分校，加利福尼亚州，加利福尼亚州92093，美国
使用镜像噬菌体显示
阿尔茨海默氏病和其他陶氏病与由tau蛋白以及有毒的tau低聚物组成的神经纤维缠结有关。因此，病理tau聚集的抑制剂是针对未来靶向aupathies的未来疗法的潜在有用的候选者。已知tau中的两个六肽，desiged phf6*（275-vqiink-280）和PHF6（306-vqivyk-311），已知可以促进tau聚集。最近，PHF6*段被描述为TAU聚集的更有效的驱动因素。因此，我们使用大型肽文库使用镜像噬菌体显示器来识别由D-替象体氨基酸组成的原纤维结合肽。已经证明了蛋白酶稳定且免疫原性的体内肽对体内应用的适合性。已鉴定的d-替代肽MMD3及其恢复形式，desig-
创伤引起的急性肾脏损伤的进步
内含子GGGGCC（G 4 C 2）在人C 9 ORF 72基因内的六核苷酸重复膨胀是家族性肌营养性侧面硬化症（ALS）和额叶临时痴呆（FTD）（FTD）的最常见原因（C 9 Als/FTD）。重复相关的非aug（RAN）翻译反复含量C 9 ORF 72 RNA导致神经毒性二肽重复蛋白（DPRS）的产生。在这里，我们开发了一个高通量药物筛选，用于鉴定DPR水平的正和负调节剂。我们发现HSP 90抑制剂Geldanamycin和醛固酮拮抗剂螺内乳酮通过分别通过蛋白酶体和自噬途径促进蛋白质降解，从而降低了DPR水平。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。 通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。 此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。 一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。令人惊讶的是，营地升高化合物增强蛋白激酶A（PKA）活性提高了DPR水平。通过药理学和遗传方法抑制PKA活性，在C 9 ALS/FTD的果蝇模型中，细胞中的DPR水平降低并挽救了病理表型。此外，敲低DPR的PKA催化亚基与降低的翻译效率相关，而PKA抑制剂H 89降低了C 9 ALS/FTD患者衍生的IPSC运动神经元的内源性DPR水平。一起，我们的结果表明，在C 9 ALS/FTD中调节DPR水平的新途径。
成对的类似同源基因基因（PHOX2B）非丙氨酸重复膨胀突变（NPARMS）：先天性中央中枢性不足综合征（CCHS）
目的：CCHS是一种极为罕见的先天性疾病，需要人工通风作为生命支持。通常是由Phox2b基因中的杂合性多苯胺重复扩张突变（PARMS）引起的，对PARM长度与表型严重程度之间关系的鉴定已实现了预期管理。然而，对于Phox2b中非PARMS的患者（NPARMS，约10％的CCHS患者），尚未建立基因型 - 表型相关性。PHOX2B NPARMS和相关表型的全面报告旨在阐明潜在的基因型 - 将指导预期管理的表型相关性。方法：建立了国际合作（临床，商业和研究实验室），以收集/分享有关新颖和先前发表的PHOX2B NPARM案例的信息。变体按类型和基因位置进行分类。分类数据；对显着结果进行了进一步的成对比较。结果：确定了三百两个具有PHOX2B NPARMS的人，其中包括139例以前未报告的病例。的发现表明，CCHS的关键表型表现与变体类型，位置以及对蛋白质功能的影响之间的显着关联。结论：本研究介绍了迄今为止最大的PHOX2B NPARMS和相关的表型数据，从而实现了基因型 - 表型研究，这些研究将推进个性化的，预期的管理，并有助于阐明病理机制。PHOX2B NPARMS的进一步表征要求通过国际注册机构进行纵向临床随访。
基于简单序列重复 (SSR) 标记的南非仙人掌梨品种 (Opuntia spp.) 的遗传多样性和分化
摘要 仙人掌属植物（Opuntia ficus-indica (L.) Mill.）是能够耐受恶劣环境条件的最知名农作物之一。南非是少数拥有大量仙人掌种质资源的国家之一，这些种质资源代表了移地保护种群。然而，人们对该种群的遗传多样性知之甚少。此外，一些基因型在形态上不明显，因此，对于新手农民和研究人员来说，识别种质资源中的样本是一项挑战。本研究旨在使用八个简单序列重复 (SSR) 标记来区分和测量代表南非仙人掌种质资源的 44 个栽培品种的遗传多样性。显然，这些品种具有中等水平的多样性（平均多态性信息含量 PIC = 0.37，Nei 无偏基因多样性 = 0.42），可区分 90% 的品种。使用算术平均数 (UPGMA) 的非加权配对法对品种进行分析，发现主要分为三个聚类，而主坐标分析 (PCoA) 则显示，根据品种在农业中的用途，其聚类不明显。