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10.1515_GPS -2022-8105.pdf -orca-卡迪夫大学
巴塞尔大学，巴塞尔大学，4031，瑞士2生物科学学院，加的夫大学，加的夫，CF10 3AX，英国3AX，英国3临床试验部，巴塞尔大学医院，巴塞尔大学4031，瑞士4031，瑞士4 Pharma Research and Phorma Research and Pharmera Research and Repression and Pronma Research and Roche Innovation Center，Basel Basel，Basel Basel，40 Hoffmann-La rogan basel basel basel lta Roche lta lta basel，base lta basel，basel，base lta base lttd ltd lttd，加利福尼亚大学旧金山大学神经病学，加利福尼亚州旧金山，94158 6医学图像分析中心（MIAC）AG，巴塞尔，4051，瑞士7，瑞士7生物医学工程系，巴塞尔大学，阿尔斯基维尔大学，4123，瑞士4123，瑞士8分子和coptients neursosciels of Coptiential Neursosients of Coptiential Neursosient Heinrich-Heine-University D€usseldorf，D€USSELDORF，40225，德国的神经病学，医学院
工作论文 · 第 2022-106 号：当政府目光短浅、自私自利时，主权债务与经济增长
† 我们感谢杨苏提供的出色研究协助。我们还感谢 Louphou Coulibaly、Jeff Frankel、Peter von Goetz、Jose de Gregorio、Neil Kellard、Richard Portes、Ricardo Reis、Helene Rey、Linda Tesar、David Thesmar、Olivier Wang、Jeromin Zettelmeyer 以及 AEA 2021 会议、Linda Schilling 组织的金融理论 Zoom 研讨会、纽约大学斯特恩商学院金融系研讨会和国家经济研究局国际宏观经济学研讨会 (2023 年 6 月) 的参与者提供的非常有帮助的评论。这是早期工作论文草稿的重大修订版本，题为“债务何时令人厌恶？抑制和增长陷阱理论”和“主权债务何时令人厌恶？政府抑制、增长陷阱和增长促进理论”。 ‡ 纽约大学斯特恩商学院、CEPR、ECGI 和 NBER。电子邮件：vva1@stern.nyu.edu § 芝加哥大学布斯商学院和 NBER。电子邮件：rajan@chicagobooth.edu ¶ Two Sigma Investments。电子邮件：jackbshim@gmail.com
CRISPR/Cas 衍生物作为新型基因调控工具
摘要：基因组编辑领域始于酵母中巨核酸酶（如LAGLIDADG家族归巢核酸内切酶）的发现。继转录激活因子样效应核酸酶和锌指核酸酶发现之后，最近发现的成簇的规律间隔的短回文重复序列（CRISPR）/CRISPR相关蛋白（Cas）系统为基因编辑领域的应用打开了新的窗口。本文，我们回顾了不同的Cas蛋白及其相应的特点包括优缺点，并概述了不同的核酸内切酶缺陷型Cas蛋白（dCas）衍生物。这些dCas衍生物由核酸内切酶缺陷型Cas9组成，其可与不同的效应结构域融合以执行不同的体外应用，如追踪、转录激活和抑制以及碱基编辑。最后，我们回顾了这些 dCas 衍生物在体内的应用，并讨论了它们在体内进行基因激活和抑制的潜力，以及它们未来在人类治疗中的潜在用途。
评估M/ ... div>的长短期限内存网络
抽象增强器协调驱动多细胞发展和谱系承诺的基因表达程序。因此，人们认为增强子的遗传变异通过改变细胞命运承诺会导致发育疾病。然而，尽管已经确定了许多含有变异的增强子，但缺乏内生测试这些增强剂对谱系承诺的影响的研究。我们执行一个单细胞CRISPRI筛选，以评估与先天性心脏缺陷（CHD）有关的25种增强子和推定心脏靶基因的内源性作用。我们确定了16个增强剂，其抑制导致人类心肌细胞（CMS）的分化不足。专注的CRISPRI验证屏幕表明，TBX5增强剂的抑制延迟了从中期到后期CM状态的转录开关。两个TBX5增强剂表观遗传扰动的内源性遗传缺失。共同确定了心脏发育的关键增强子，并表明这些增强剂的不正调可能导致人类患者的心脏缺陷。
CHD 相关增强子塑造人类心肌细胞...
摘要增强子协调基因表达程序，驱动多细胞发育和谱系承诺。因此，增强子的遗传变异被认为通过改变细胞命运承诺而导致发育疾病。然而，虽然已经鉴定出许多含有变异的增强子，但内源性测试这些增强子对谱系承诺的影响的研究却很少。我们进行了单细胞 CRISPRi 筛选，以评估与先天性心脏缺陷 (CHD) 遗传研究有关的 25 种增强子和假定的心脏靶基因的内源性作用。我们鉴定出 16 种增强子，它们的抑制会导致人类心肌细胞 (CM) 分化缺陷。重点 CRISPRi 验证筛选显示，抑制 TBX5 增强子会延迟从中期到晚期 CM 状态的转录转换。两个 TBX5 增强子的内源性遗传缺失表型复制表观遗传扰动。总之，这些结果确定了心脏发育的关键增强子，并表明这些增强子的错误调节可能导致人类患者出现心脏缺陷。
CRISPR 介导的基因激活回路中由于资源竞争而产生的相互作用*
摘要 Ð CRISPR 介导的基因调控因其可扩展性而备受关注，可以创建越来越大的遗传回路。由于不同小向导 RNA 之间对 dCas9 资源的竞争而产生的非预期相互作用已被广泛描述为 CRISPR 介导的抑制 (CRISPRi)。对于 CRISPR 介导的激活 (CRISPRa)，这种分析在很大程度上是缺失的。在本文中，我们考虑两个必需的共享资源 (dCas9 和激活蛋白) 对 CRISPRa 进行建模，并确定通过资源竞争出现的相互作用图。多个支架 RNA (scRNA) 之间存在两个共享资源是造成两种主要现象的原因。首先，我们用数学证明了“自我隔离”效应的存在，其中 scRNA 抑制其自身的靶基因而不是激活它，从而否定了 CRISPRa 的功能。其次，我们证明与单一资源的情况相比，非靶基因的不必要抑制要强得多。这些结果表明，同时调节多种资源的新控制方法将有助于减轻 CRISPRa 中资源竞争的不良影响。
繁殖 - Bioscientifica
范可尼贫血 (FA) DNA 损伤反应 (DDR) 通路调节重要的细胞过程，例如 DNA 复制、细胞周期控制和 DNA 损伤修复。本文我们表明，FANCD2 是 FA DDR 通路的关键成员，它与生殖细胞特异性 Prmt5/piRNA 通路的几个重要成分相互作用，这些通路协调对转座因子 (TE) 的抑制。通过使用标记纯原始生殖细胞 (PGC) 群体的 Pou5f1 -eGFP 报告小鼠，我们证明 FA 缺乏会导致 TE 的抑制解除、PGC 耗竭以及精子发生和卵子发生缺陷。Fancd2-KO PGC 表现出过度的 DNA 损伤并加剧细胞凋亡。从机制上看，我们观察到在 Fancd2-KO ; Pou5f1 -eGFP 和 Fanca-KO ; Pou5f1 -eGFP 胚胎的 E10.5 PGC 中，PRMT5 催化的 H2A/H4R3me2s 标记在 LINE1 TE 上显著减少。此外，我们利用 Fancd2-KI 模型表明，在 WT PGC 中，FANCD2 和 PRMT5 共同占据了 LINE1 的启动子，而在 FA 缺陷型（Fanca-KO）PGC 中，这种共同占据消失了。这些结果表明，FA 通路参与了早期 PGC 中的 TE 抑制，可能通过一种涉及 FANCD2 促进的、PRMT5 催化的抑制性 H2A/H4R3me2s 标记的机制来实现。生殖 (2020) 159 659–668
教学大纲M. Tech Biotechnology
伸长和终止在原核生物，酶和辅助蛋白中的延伸和终止表达，阴性和阳性，反式作用产物和顺式作用序列，结构基因簇的控制，诱导和抑制基因伸长和终止在原核生物，酶和辅助蛋白中的延伸和终止表达，阴性和阳性，反式作用产物和顺式作用序列，结构基因簇的控制，诱导和抑制基因
M.技术生物技术教学大纲
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