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CRISPR-CAS过表达者的动态亚群允许化脓性链球菌快速响应噬菌体
A dynamic subpopulation of CRISPR-Cas overexpressers allows Streptococcus pyogenes to rapidly respond to phage Marie J. Stoltzfus 1 , Rachael E. Workman 1 , Nicholas C. Keith 1 , Joshua W. Modell 1 * 1 Department of Molecular Biology & Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA *Correspondence: jmodell1@jhmi.edu摘要许多CRISPR-CAS系统，可为细菌提供适应性免疫，以防止噬菌体，在其本土宿主中受到转录抑制。如何根据需要诱导CRISPR-CAS的表达，例如在噬菌体感染期间，人们对此仍然了解不足。在链球菌为链球菌中，一种非典型的指南RNA TRACR-L指导Cas9自动燃烧自己的启动子。在这里，我们描述了具有破坏Cas9结合并导致CRISPR-CAS过表达的单个突变的细胞的动态亚群。CAS9通过提高TRACR-L目标部位的突变率来积极扩大该人群。过表达者表现出更高的记忆形成率，旧记忆的效力更强，并且相对于野生型细胞具有更大的记忆存储能力，而野生型细胞非常容易受到噬菌体感染的影响。然而，在没有噬菌体的情况下，CRISPR-CAS过表达会降低健身。我们建议CRISPR-CAS过表达者是噬菌体防御中的关键参与者，使细菌种群能够对噬菌体的快速转录反应，而无需任何一个单元格中的短暂变化。引言有效的免疫系统必须迅速识别和破坏外国威胁，同时避免宿主内的类似主题。细菌编码了越来越多的免疫效应子来防御噬菌体（噬菌体）和质粒，但是这些系统如何平衡免疫力和自身免疫仍然是一个悬而未决的问题。CRISPR-CAS系统可为细菌提供针对异物核酸的适应性免疫，已作为转化基因编辑工具，但是在许多细胞类型中，CAS核酸酶的异源过表达是有毒的1-4。在其本地宿主中，CRISPR-CAS系统通常在没有噬菌体或其他压力源的情况下被转录抑制。尽管这种抑制能够减轻自身免疫性，但尚不清楚（i）原生CIRSPR-CAS启动子是否足够强大以在其解除抑制状态下引起自身免疫性以及（ii）如何根据需要暂时诱导CRISPR-CAS表达。在某些细菌和古细菌物种中，CRISPR-CAS表达对噬菌体感染的直接反应增加了5-9。但是，对噬菌体感染的任何反应都是与相对较短的裂解周期的种族，这可能会限制这种反应的效用。另一种策略是在噬菌体到来之前增加CRISPR-CAS的表达。的确，许多CRISPR-CAS阻遏物受环境信号的调节，可能会预测噬菌体感染，包括种群密度，包络压力和营养供应10-13。然而，噬菌体感染可能会或可能不会先于这些信号，我们想知道是否可能存在更可靠的机制来为噬菌体感染制备细胞。CRISPR-CAS免疫包括三个阶段：适应，生物发生和干扰。在适应性链球菌中II-A型系统，30 bp的噬菌体DNA或“间隔者”中被从噬菌体中捕获，并将其掺入CRISPR阵列的5'末端，并将
预防、应对和响应——美国国家核安全局减少全球核威胁的计划
美国能源部国家核安全局 (DOE/NNSA) 很高兴提交《预防、应对和响应——减少全球核威胁的战略计划》（2023 财年 - 2027 财年）。本报告与 DOE/NNSA 库存管理和管理计划一起概述了 DOE/NNSA 的规划和计划活动，以提供全面的核安全解决方案，保护美国人民、我们的盟友和我们在动态世界中的合作伙伴。正如 2022 年国家安全战略所概述的那样，美国致力于与我们的伙伴和盟友“并肩作战”，应对“核武器的生存威胁”。拜登总统在 2021 年 9 月对联合国大会的讲话中预示着“不懈外交的新时代”，并指出“美国已准备好与任何站出来寻求和平解决共同挑战的国家合作……以应对 COVID-19 和气候变化等紧急威胁或核扩散等持久威胁。”
预防、应对和响应——美国国家核安全局减少全球核威胁的计划
拜登总统在 2021 年临时国家安全战略指导中重申，“核武器和其他大规模杀伤性武器的扩散……[构成] 深远的、在某些情况下甚至是生存的危险”，并承诺美国致力于“军备控制安排和重新发挥美国的防扩散领导作用”。美国能源部/国家核安全局有机会与我们的跨机构和国际伙伴开展新的合作，以减轻核武器带来的危险，同时促进核能的发展和其他和平利用核技术，这将有助于支持应对气候变化的努力。我们成功延长了《美俄关于进一步削减和限制战略进攻性武器措施的条约》（新 START），取得了重要的外交里程碑，我们将继续致力于加强与俄罗斯、中国和其他国家之间的战略稳定，以减少所有核武器的威胁。我们仍然致力于在全球范围内封锁裂变和放射性物质，以防止核和放射性恐怖主义。虽然我们在这项任务上取得了重要进展，但仍有更多的工作要做，我们将继续改进我们的方法以跟上当今的安全环境。
领导者细胞机械响应对齐的胶原蛋白结构，以指导集体迁移
领导细胞通过在其微环境中传感提示来指导集体迁移，以确定迁移方向。领导细胞感知机械矩阵结构的机械提示最终在机械响应中的机械提示的机制尚未得到很好的定义。在这项研究中，我们研究了有组织的胶原基质纤维对领导者细胞力学的影响，并证明了沿对齐的纤维沿着排列的纤维延伸，从而导致整个簇的伸长表型。此外，与追随者细胞相比，领导细胞与附近基质的机械相互作用增加，这是通过牵引力增加，增加和更大的局灶性粘附以及整联蛋白-α2的表达增加的证明。一起，我们的结果表明，机械矩阵提示的变化驱动了定向集体迁移所必需的领导者细胞机械响应的变化。我们的发现为癌变的两个基本组成部分（即入侵和转移）提供了新的见解。
审查陆军为防止和应对骚扰士兵所做的努力（项目编号 D2023-D0DIEM-0140.000）
2023 年 7 月 12 日 致国防部人事和战备审计长、陆军部副部长的备忘录 主题：审查陆军防止和应对骚扰士兵的努力（项目编号D2023-D0DIEM-0140.000） 本备忘录旨在通知您，我们计划于 2023 年 7 月开始主题审查。本次审查的目的是根据联邦和国防部的政策，确定陆军为防止和应对骚扰士兵（包括性骚扰、欺凌和欺凌）而采取的行动的有效性。我们可能会在审查过程中修改目标，我们也会考虑管理层对附加或修订目标的建议。我们计划根据廉政和效率监察长委员会“联邦监察长办公室质量标准”进行此次审查。
人工智能和机器学习如何帮助医疗保健系统应对 COVID-19
摘要 COVID-19 全球大流行不仅威胁着数百万人的健康，也威胁着世界各地基础设施和经济的稳定。这种疾病将不可避免地给医疗保健系统带来沉重的负担，现有设施或基于传统方法的应对措施无法有效应对。我们认为，只有利用来自各种数据源的情报来更好地利用稀缺的医疗资源、提供个性化的患者管理计划、制定政策并加快临床试验，才能实施严格的临床和社会应对措施。在本文中，我们介绍了应对 COVID-19 的五个最重要的挑战，并展示了如何通过机器学习 (ML) 和人工智能 (AI) 的最新发展来解决每个挑战。我们认为，将这些技术整合到地方、国家和国际医疗保健系统中将挽救生命，并提出了可以迅速有效地实施的具体方法。我们愿意扩展这些资源和知识，以协助寻求实施这些技术的政策制定者。
欧洲的制药政策和HTA利益相关者将如何回应Medicare价格谈判？
3）评估所选药物的临床益处（包括与其治疗性替代品相比），包括生产力，独立性，生活质量以及所选药物是否满足未满足的医疗需求以及所选药物对特定人群的影响；
新的芬兰儿童战略 - 一种综合系统，以更好地响应儿童和家庭的需求
社区，并觉得自己属于它，可以有所作为•家庭花费更多的时间并感受到积极的影响•儿童和年轻人拥有更牢固的友谊，并感到不那么孤独•每个孩子和年轻人都有成长和学习的途径
γδT细胞直接有选择地对IL-17依赖性真菌控制的皮肤共同酵母菌Malassezia反应
皮肤的稳定微生物定殖取决于宿主免疫系统的严格控制。脂质依赖性的酵母菌通常将皮肤定位为无害的剂量，并且受到宿主17型免疫监视，但这种真菌也与人类和动物的多样化皮肤病理有关。使用Malassezia暴露的鼠模型，我们表明Vγ4 +皮肤γδT细胞迅速扩展，是IL-17A介导真菌控制的主要来源。即使在真菌清除率后，也会在皮肤中持续存在的记忆样的玛拉西氏症响应性Vγ4 + T细胞富含排水淋巴结，并在几周后的真菌重新暴露后被保护。诱导γδT17免疫取决于IL-23和IL-1家族细胞因子信号传导，而TOLL样和C型凝集素受体则是可分配的。此外，暴露于Malassezia的宿主的Vγ4 + T细胞能够直接和选择性地对Malassezia衍生的配体进行反应，而与抗原呈递的宿主细胞无关。被检测到的真菌含量是在Malassezia属的各种物种上共享的，但在其他基本菌或aycomycota中没有使用。这些数据提供了对17型免疫监视的诱导和维护，对皮肤的诱导和维护，对皮肤健康具有重要意义。
儿童和年轻人指南 - 预防和应对儿童性虐待的国家战略2021-2030
计划虐待孩子的人可能是从“修饰”那个孩子开始。这意味着他们会做可能使与孩子一起度过或与孩子交谈或会使孩子信任并做他们说的事情变得更容易的事情。例如，他们可能会尝试花更多的时间陪伴孩子，尤其是在私人上，或者给他们礼物或金钱。他们可能会告诉孩子他们的“关系是秘密”。很难知道为什么有人在做这些事情，甚至注意到他们的行为发生了变化。，并非每个做这些事情的人都会试图修饰孩子。但是，每当有什么感觉不正确的情况下，重要的是要告诉一个可信赖的成年人或生活中的另一个安全的人。