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神经系统中的钙池操纵钙通道
钙库操纵的钙离子内流 (SOCE) 是一种广泛的细胞钙离子信号传导机制，它源于钙离子通过 Orai 家族钙通道跨质膜流入，以响应细胞内钙离子库的消耗。Orai 通道是神经元和神经胶质细胞中一种重要的钙离子内流机制，它由一种独特的由内而外的门控过程激活，该过程涉及与内质网钙离子传感器 STIM1 和 STIM2 的相互作用。最近的证据表明，SOCE 广泛存在于神经系统的所有领域，而它的生理学和病理生理学现在才刚刚开始被人们了解。在这里，我们回顾了有关神经系统中 SOCE 机制及其对基因表达、神经元兴奋性、突触可塑性和行为的贡献的越来越多的文献。我们还探讨了 SOCE 与神经系统疾病之间日益密切的联系，并讨论了针对 SOCE 对脑部疾病的治疗意义。
Tango1介导的大件货物出口的物理机制
摘要 内质网 (ER) 驻留蛋白 TANGO1 在 ER 出口位点 (ERES) 周围组装成一个环，并将 ER 腔内的前胶原与细胞质中的 COPII 机制、系绳和 ER-Golgi 中间区室 (ERGIC) 连接起来 (Raote 等人，2018)。在这里，我们提出了一种理论方法来研究 TANGO1 环组装的物理机制以及 COPII 聚合、膜张力和力如何促进前胶原输出的运输中间体的形成。我们的结果表明，TANGO1 环通过充当 linactant 来稳定新生 COPII 芽的开放颈部。然后通过两种互补机制促进这种芽伸长成与大块前胶原相称的运输中间体：(i) 通过缓解膜张力，可能是通过 TANGO1 介导的逆向 ERGIC 膜融合和 (ii) 通过施加力。总之，我们的理论方法确定了 TANGO1 驱动的前胶原输出中的关键生物物理事件。
先天性和获得的慢性中性粒细胞减少
白血病（AML）和非毛虫器官的频繁功能障碍。2 - 6个未折叠的蛋白质反应，内质网应激，凋亡升高，转录因子的失调表达，分泌囊泡中异常和线粒体代谢，缺陷，inInribosomos inribosomy inribosome inribosom insomogenesemenaseaseaseSemensemensemblyHave被识别为可能的病原体机制。2 - 5个含有中性粒细胞减少症还包括与已知或未知基因的多态性相关的良性家族性或种族变异，其频率和病理生理显着性的基因需要进一步研究。7,8获得的CNP涵盖了通过中性粒细胞指导的抗体，细胞（NK或T细胞）或细胞因子依赖性免疫过程或未知的致病机制介导的多种疾病实体。9 - 12这些后一种类别（也称为特发性CNP）包括疾病的良性和简单形式，以及与克隆性肢体疾病有关或不相关的MDS病例，需要早期识别和密切监测。9 - 12
癌症治疗 - 开发和评估= DIV>
胰腺癌，尤其是胰腺导管癌（PDAC）是最难治疗的癌症之一。由于没有或有限的治疗选择，它仍然是半个世纪无法治愈的恶性肿瘤[1]。最近，光动力疗法（PDT）已成为治疗胰腺癌的一种有前途的方法[2]。PDT药物（如中苯甲酰基）（羟基苯基）氯蛋白（MTHPC）和verteporfin在临床中对PDAC患者的治疗显示出阳性的治疗结果[3]。为了增强治疗功效，下一代PDT剂旨在靶向癌细胞。由于胰腺癌细胞严重依赖内质网（ER）来综合激素的固有要求，因此ER被认为是开发Pecision Medicine用于治疗PDAC的有吸引力的靶标[4,5]。er与脂质液滴密切相关，已知后者与晚期临床分期，转移和生存率差正相关[6]。考虑到PDAC中ER和LD的重要性，有一个
o r i g i n a l e s a r c h r c h抗肿瘤抑制剂SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤作用可通过低强度
目的：新型HSP90抑制剂SNX-2112显示出广泛的抗肿瘤活性。然而，仍然有必要优化应用于肿瘤上的SNX-2112的治疗剂量，以最少的剂量获得有效的治疗以降低毒性。我们研究了低强度美国在促进低剂量SNX-2112对舌鳞状细胞癌的抗肿瘤效应中的作用。方法：使用CCK-8测定法或用钙软糖AM/PI染色测量细胞活力。使用高性能液相色谱检测细胞中SNX-2112的相对累积水平。使用荧光显微镜和流式细胞仪分析ROS的产生。细胞凋亡。使用蛋白质印迹分析检测到与ERS相关的凋亡信号通路的蛋白质表达水平。在小鼠异种移植模型中还研究了SNX-2112的功效和生物安全。结果：低强度US与SNX-2112结合表现出显着的抗肿瘤作用，即使细胞低剂量，ROS的产生和凋亡增强，细胞也增加了SNX-2112的吸收。组合方案还抑制了Hsp90的蛋白质表达，并通过增强PERK，CHOP和BAX蛋白水平来通过内质网应激（ER）触发凋亡，同时下调Bcl-2水平。此外，N-乙酰L-半胱氨酸（NAC）ROS清除剂能够逆转这些结果。结论：低强度US增强了SNX-2112的抗肿瘤作用。低强度US与SNX-2112相结合，显着抑制了肿瘤的生长，小鼠的长期存活，减少增殖并促进凋亡，而在小鼠异种移植模型中使用舌型鳞状细胞癌中的小鼠异种移植模型中的主要器官中没有明显的损伤或异常ITIE。最可能的机制是，美国的超声促进了更多的SNX-2112向细胞递送并增强了ROS的产生，从而触发了与ERS相关的凋亡信号通路。因此，低强度US可能会提高常规CHE Maperation的效率，并降低所需的SNX-2112剂量及其副作用。关键字：低强度超声，SNX-2112，舌鳞状细胞癌，活性氧，内质网应激，凋亡
先天性和获得性慢性中性粒细胞减少症
白血病 (AML) 和非造血器官的频繁功能障碍。2 – 6 未折叠蛋白反应、内质网应激、细胞凋亡增加、转录因子表达失调、分泌囊泡和线粒体代谢异常、核糖体生物合成和组装异常已被确认为可能的致病机制。2 – 5 先天性中性粒细胞减少症还包括良性的家族性或种族变异，与已知或尚未确定的基因多态性有关，这些基因的频率和病理生理意义未知，需要进一步研究。7,8 获得性 CNP 包含通过中性粒细胞定向抗体、细胞（NK 或 T 细胞）或细胞因子依赖性免疫过程或通过未知的致病机制介导的多种疾病实体。 9 – 12 后一类也称为特发性 CNP，包括良性和无并发症的疾病形式，也包括 MDS 前期病例（无论是否与克隆性造血有关），这些病例需要早期识别和密切监测。9 – 12
遗传感光受体变性为基础的分子机制作为治疗干预的靶标
色素性视网膜炎（RP）是一种视网膜变性的一种形式，其特征是杆光感受器的一级变性，然后是次级锥体损失，导致视力障碍和最终的失明。这是一种罕见的疾病，有多种基因和高遗传异质性的突变。挑战性的努力是表征疾病进展过程中感光细胞死亡的分子机制。已经鉴定出某些细胞死亡途径，并包括在几种神经退行性疾病中发现的应激事件，例如氧化应激，炎症，钙不平衡和内质网应激。其他细胞死亡机制似乎与感光细胞（例如CGMP和代谢变化）更为相关。在这里，我们回顾了RP突变体视网膜中特征的一些细胞死亡途径，并讨论针对导致感光细胞衰减的分子结局的治疗方法的临床前研究。
以钙调节剂为靶点治疗心力衰竭
心肌 Ca 2+ 循环受损是导致心力衰竭 (HF) 的关键因素，会导致心脏收缩功能和结构重塑发生变化。在心肌细胞内，肌浆网 (SR) Ca 2+ 储存和释放的调节很大程度上依赖于 Ca 2+ 处理蛋白，例如 SR Ca 2+ ATPase (SERCA2a) 泵。在心动周期的舒张阶段（舒张期），SERCA2a 在将细胞浆 Ca 2+ 转运回 SR 中起着关键作用，这有助于将细胞浆 Ca 2+ 水平恢复到静息状态，并将 SR Ca 2+ 含量恢复到下一次收缩状态。然而，SERCA2a 表达和/或泵活性降低是 HF 的主要特征。因此，人们对开发针对 SERCA2a 的治疗方法的兴趣日益浓厚。本综述概述了 SERCA2a 泵的调节机制，并探讨了 SERCA2a 靶向治疗的潜在策略，这些策略正在临床前和临床研究中进行研究。
遗传屏幕确定了卵母细胞成熟的新步骤，从
抽象的体细胞年龄和死亡，但细菌谱系是不朽的。在秀丽隐杆线虫中，种系永生涉及每一代开始时的蛋白质结构，当时卵母细胞成熟信号触发了精子的卵母细胞成熟信号触发碳苯链蛋白和蛋白质聚集物的清除。在这里，我们在全基因组RNAi筛选的背景下探索了这种蛋白质抗体更新的细胞生物学。卵母细胞成熟信号通过溶酶体酸化引发蛋白质聚集的去除。我们的发现表明，溶酶体由于内质网活性的变化而被酸化，允许溶酶体V-ATPase组装，这又允许溶酶体通过微嗜碱性脂蛋白清除聚集体。我们为线粒体定义了两个函数，它们似乎都独立于ATP生成。屏幕上的许多基因还调节体内的溶酶体酸化和年龄依赖性蛋白质聚集，这表明种系中蛋白质的更新与体细胞寿命之间存在基本的机械联系。
二硫代蛋白酶死亡：六个亟待解答的谜题
相关蛋白，以及其他细胞骨架相关蛋白（如中间丝、微管甚至信号蛋白）是否也参与二硫键诱导。目前尚不清楚内质网中的蛋白质为何对应激相关的二硫键不敏感，而内质网中由于氧化环境而形成大量二硫键 [3]。可能，由于还原环境，肌动蛋白细胞骨架等细胞质蛋白通常不会形成广泛的二硫键，因此在应激条件下，它们可能比细胞中其他位置的蛋白质对氧化还原更敏感 [4]。事实上，在葡萄糖饥饿的 SLC7A11 高细胞的粘着斑相关酪氨酸激酶中也发现了二硫键 [2]。酪氨酸激酶信号如何导致二硫键应激将成为研究的热门话题。此外，粘着斑与癌细胞侵袭和转移有关 [5]。粘附-侵袭-转移序列在二硫键凋亡中的作用值得进一步研究，例如在高 SLC7A11 表达抑制转移的情况下 [6]。