XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemReticulum
Elsevier.pdf
cln8是一种内质网货物受体和溶酶体生物发生的调节剂，其功能丧失导致神经元粘膜脂肪促舒张。cln8与自噬和脂质代谢有关，但仍有很多待学，并且没有对这种疾病的分子特征作用的疗法。本研究旨在表征CLN8疾病中涉及的分子途径，并通过确定改变的分子途径，以鉴定潜在的疗法。为了弥合细胞和哺乳动物模型之间的间隙，我们产生了一种新的斑马鱼模型的CLN8缺乏症模型，该模型概括了该疾病的病理特征。我们首次观察到CLN8功能障碍会损害自噬。使用自噬调节剂，我们表明海藻糖和SG2能够衰减突变幼虫中的病理表型，从而证实了自噬损伤是疾病进展中的第二事件。总的来说，我们在斑马鱼中的CLN8缺陷的成功建模突出了这部小说《体内模型》的强大潜力，作为探索CLN8功能障碍在细胞途径中的作用的仪器，以鉴定小分子来治疗这种罕见疾病。
全基因组 - crispr-screen-识别tmem41b-as-a-gene ...
大自源性是一个细胞内降解过程，需要多个自噬相关（ATG）基因。在这项研究中，我们使用自噬型号报告基因GFP-LC3-RFP进行了全基因组筛选，并鉴定出TMEM41B作为一种新型ATG基因。TMEM41B是一种位于内质网（ER）中的多层膜蛋白。它在液泡膜蛋白1（VMP1）中也发现了一个保守的结构域，这是另一种ER多跨度膜蛋白，对于自噬，酵母菌TVP38必不可少的，以及推定的半转生蛋白的细菌deda家族。TMEM41B的缺失阻止了早期的自噬体的形成，从而导致ATG蛋白和小囊泡的积累，但不会拉长自噬体样结构。此外，在TMEM41B -KNOCKOUT（KO）细胞中积累的脂质液滴。TE表型类似于VMP1 -KO细胞的表型。的确，TMEM41B和VMP1在体内和体外形成了复杂的复杂，VMP1的过表达恢复了TMEM41B -KO细胞中的自噬量。TESE结果表明，TMEM41B和VMP1在自噬体形成的早期步骤中起作用。
PERK抑制剂HC-5404敏感清晰...
作为其机制的一部分，VEGFR-TKI会引起驱动内质网（ER）应力的缺氧和营养剥夺。肿瘤可以通过激活综合应力反应的PERK分支来避免有害的ER应力，从而阻止了全球翻译并恢复体内平衡。我们假设抑制PERK将增强VEGFR-TKIS在Vivoo中的抗肿瘤活性，并使用HC-5404（一种有效且有选择性的PERK抑制剂（NCT04834778）进行了HC-5404，这是一种有效而有选择性的PERK抑制剂。在这里，我们提供了临床前证据，该证据支持将HC-5404与CCRCC中的VEGFR-TKIS相结合。我们证明了Axitinib，Cabozantinib，Lenvatinib和Sunitinib都以剂量响应的方式激活786-O CCRCC异种移植物中的PERK。HC-5404的添加显着增强了在多个CCRCC肿瘤模型中VEGFR-TKI的肿瘤生长抑制（TGI），从而导致组合组的肿瘤停滞或回归。对肿瘤切片的表达分析和IHC分析表明，HC-5404在786-O肿瘤中增强了Axitinib和Lenvatinib在786-O肿瘤中的抗血管生成作用，突出了Perk在反应中的保护作用太过抗血管生成。
CRISPR-Cas介导的未折叠蛋白反应控制增强植物抗逆性
植物不断遭遇环境胁迫，这些胁迫对其生长发育产生负面影响。为了缓解这些挑战，植物已经开发出一系列适应性策略，包括未折叠蛋白反应 (UPR)，这使它们能够应对由各种不利条件引起的内质网 (ER) 胁迫。CRISPR-Cas 系统已成为植物生物技术的强大工具，具有提高植物对生物和非生物胁迫的耐受性和抗性以及通过靶向特定基因（包括与 UPR 相关的基因）来提高作物生产力和品质的潜力。本综述重点介绍了 UPR 信号通路和 CRISPR-Cas 技术的最新进展，特别关注 CRISPR-Cas 在研究植物 UPR 中的应用。我们还探讨了 CRISPR-Cas 在改造 UPR 相关基因以改良作物方面的潜在应用。将 CRISPR-Cas 技术整合到植物生物技术中有望通过生产出具有更强的环境胁迫抵抗力、更高生产力和更优质品质的作物来彻底改变农业。
异山梨酸钾成为芳香化酶 i 的潜在抑制剂
一旦乳腺癌通过转移扩散到远处器官，其预后相对较差。转移性乳腺癌细胞通过上皮-间质转化和表观遗传调控机制从肿瘤微环境中获得侵袭性特征。细胞色素 p450 19A1 (CYP19A1; EXC 1.14.1) 是一种芳香酶，由雌激素分泌细胞在内质网中产生，可将雄激素转化为雌激素。位于 15 号染色体的基因 CYP19A1 编码的人胎盘芳香酶对于雄烯二酮芳香化为雌酮至关重要。在女性人群中，乳腺癌是死亡的主要原因。在健康女性中，雌激素不仅主要分泌在卵巢中，还分泌在乳腺、骨骼、皮肤和脂肪组织中。然而，绝经后，雌激素主要在乳腺组织中产生。此外，约 60% 的绝经前癌症和 75% 的绝经后癌症都依赖雌激素。雌激素生物合成的转化过程包括雄激素 19-甲基的羟基化，随后甲基被同时消除，导致 A 环芳香化（图 2）[3]。
利用癌细胞中过表达的酪氨酸激酶原位合成抗癌肽两亲物
摘要：利用分子自组装选择性杀灭细胞是癌症治疗的一个新兴概念。据报道，分子自组装是由癌细胞内或外精心设计的分子水解引发的。由于生物系统中水分充足，这种水解可能发生在癌细胞和正常细胞中。本文，我们报告了利用癌细胞中过表达的酪氨酸激酶原位合成自组装分子。我们设计了一种含酪氨酸的肽两亲物 (C16-E4Y)，该肽两亲物被过表达的酪氨酸激酶转化为磷酸化肽两亲物 (C16-E4pY)。C16-E4Y 的磷酸化促进了自组装，在癌细胞中形成纳米纤维。C16-E4Y 对过表达酪氨酸激酶的癌细胞表现出选择性细胞毒性。自组装的 C16-E4pY 诱导内质网应激，导致细胞凋亡。动物实验表明 C16-E4Y 具有抗肿瘤活性。这些结果表明，癌细胞中过表达的酶可用于细胞内合成具有细胞选择性的抗肿瘤自组装药物。关键词：低分子量胶凝剂、自组装、酪氨酸激酶、抗癌药物、肽脂质 ■ 介绍
自噬和糖尿病
回顾了有关自噬在糖尿病（DM）和糖尿病相关的合并症中的有益和有害作用的目前文献发现。DM中口服降血糖药和自噬的作用。自噬还通过促进细胞存活或在生理环境中启动细胞死亡而在细胞稳态中起重要功能。尽管自噬保护了胰岛素靶组织，但自噬故障引起的细胞器失败会影响DM和其他代谢疾病。内质网和氧化应激增强了自噬水平，使调节压力引起的细胞内变化变得更容易。证据表明，当自噬过度刺激并组成式激活时，可能会发生自噬引起的细胞死亡，这可能预防或发展DM。尽管自噬在DM并发症中的确切作用尚不确定，但自噬机械的放松管制与β细胞破坏和DM的病因密切相关。因此，改善自噬功能障碍是治疗DM和其他代谢疾病的可能治疗目标。
人类癌症中的脂质转移蛋白和膜接触位点
脂质转移蛋白 (LTP) 最初被发现为促进体外膜双层之间脂质运输的细胞质因子。从那时起，许多 LTP 已从细菌、植物、酵母和哺乳动物中分离出来，并在无细胞系统和完整细胞中得到了广泛的研究。LTP 领域的一个重大进展与细胞内膜接触位点 (MCS) 的发现有关，细胞内膜接触位点是内质网 (ER) 和其他细胞膜之间的小细胞质间隙，它们加速了 LTP 的脂质转移。由于 LTP 调节细胞膜内脂质的分布，并且许多脂质种类在控制细胞存活、增殖和迁移的关键信号通路中发挥作用，因此 LTP 与癌症相关的信号转导级联有关。越来越多的证据表明 LTP 在癌症进展和转移中发挥着重要作用。本综述描述了不同的 LTP 以及 MCS 如何导致细胞转化和恶性表型，并讨论了“异常”MCS 如何与人类肿瘤发生相关。
雷公藤（Tripterygium...）的治疗目标
摘要。雷公藤红素和雷公藤甲素是从雷公藤（也称为雷公藤）中分离出来的化合物，可有效治疗类风湿性关节炎 (RA)。雷公藤红素靶向多种信号通路，包括 NF- κ B、内质网 Ca 2+ -ATPase、髓样分化因子 2、Toll 样受体 4、促炎趋化因子、DNA 损伤、细胞周期停滞和细胞凋亡。雷公藤甲素可抑制 NF- κ B、NF- κ B 受体激活剂 (RANK)/RANK 配体/骨保护素信号通路、环氧合酶 2、基质金属蛋白酶和细胞因子。本综述研究了雷公藤红素和雷公藤甲素的化学性质和生物利用度，以及它们在治疗 RA 中的分子靶点。临床研究表明，雷公藤具有多种有前景的生物活性，但其多靶点毒性限制了其应用。因此，需要对雷公藤进行剂量控制和结构改造以降低毒性。本文讨论了这些有前景的天然产物的未来研究方向。
EDEM2 与 TXNDC11 稳定地形成二硫键，催化哺乳动物糖蛋白 ERAD 中的第一个甘露糖修剪步骤
摘要 N-糖链的连续甘露糖修剪（Man 9 GlcNAc 2 -> Man 8 GlcNAc 2 -> Man 7 GlcNAc 2 ）促进内质网相关错误折叠糖蛋白（gpERAD）的降解。我们在人类 HCT116 细胞中进行的基因敲除实验表明，EDEM2 是第一步所必需的。然而，之前的研究显示，纯化的 EDEM2 在体外对 Man 9 GlcNAc 2 不表现出 1,2-甘露糖苷酶活性。在这里，我们发现 EDEM2 与 TXNDC11 稳定地通过二硫键结合，TXNDC11 是一种含有五个硫氧还蛋白 (Trx) 样结构域的内质网蛋白。 EDEM2 甘露糖苷酶同源域之外的 C558 与 Trx5 中的 C692 相连，后者仅包含 TXNDC11 中的 CXXC 基序。这种共价键合对于 HCT116 细胞中的甘露糖修剪和随后的 gpERAD 至关重要。此外，从转染的 HCT116 细胞中纯化的 EDEM2-TXNDC11 复合物在体外将 Man 9 GlcNAc 2 转化为 Man 8 GlcNAc 2（异构体 B）。我们的研究结果确立了 EDEM2 作为 gpERAD 启动子的作用，并首次清楚地证明了 EDEM 家族蛋白的体外甘露糖苷酶活性。