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治疗雷特综合征的先进基因疗法：现状和未来前景
X 连锁 MECP2（甲基 CpG 结合蛋白 2）基因的功能丧失和获得突变是导致一系列通常严重的神经系统疾病的原因，这些疾病会影响男女。特别是，Mecp2 缺乏主要与女孩的雷特综合征 (RTT) 有关，而 MECP2 基因重复主要导致男孩的 MECP2 重复综合征 (MDS)。目前尚无治愈 MECP2 相关疾病的方法。然而，几项研究报告称，通过重新表达野生型基因可以恢复 Mecp2 缺陷动物的缺陷表型。这一原理证明支持许多实验室寻找新的治疗策略来治愈 RTT。除了旨在调节 MeCP2 下游通路的药理学方法外，还提出了大量针对 MECP2 或其转录本的遗传靶向方法。值得注意的是，两项专注于增强基因治疗的研究最近获准进行临床试验。两者都使用分子策略来很好地控制基因剂量。值得注意的是，基因组编辑技术的最新发展开辟了另一种方法，可以专门针对 MECP2 而不改变其生理水平。其他有吸引力的方法仅适用于无义突变，包括翻译通读 (TR) 和 t-RNA 抑制疗法。重新激活沉默 X 染色体上的 MECP2 基因座是治疗该疾病的另一种有效选择。在本文中，我们打算回顾用于治疗 RTT 的最新基因干预措施，描述当前的技术水平以及相关的优势和问题。我们还将讨论其他先进疗法的可能应用，这些疗法基于通过纳米粒子进行分子传递，已提出用于其他神经系统疾病，但尚未在 RTT 中进行测试。
通过细菌的CRISPR干扰基因沉默
RETT综合征（RTT）是一种罕见而严重的神经系统疾病，主要影响女性，通常与甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）基因突变有关。RTT的表现通常包括失去有目的的手技能，步态和运动异常，口语丧失，刻板印象的手动运动，癫痫和自主功能障碍。RTT患者的猝死发生率高于一般人群。文献数据表明，呼吸措施和心率控制措施之间的解偶联，可以洞悉导致更大脆弱性猝死的机制。了解自主神经功能障碍的神经机制及其与猝死的相关性对于患者护理至关重要。对心脏的交感神经或迷走神经调节的增加的实验证据促使人们努力开发心脏自主神经验证的定量标志物。心率变异性（HRV）已成为一种有价值的非侵入性测试，以估计自主神经系统（ANS）对心脏的交感神经和副交感分支的调节。本综述旨在概述有关自主神经功能障碍的当前知识，尤其是评估HRV参数是否可以帮助揭示RTT患者心脏自主性失调的模式。文献数据显示，与对照组相比，RTT患者的全球HRV降低了全球HRV（总光谱功率和R-R平均值），以及转移的交感神经差异平衡，而RTT患者的同情占主导地位和迷走神经。此外，研究了HRV与基因型与表型特征或神经化学变化之间的相关性。本综述中报告的数据表明，交感神经平衡的重要损害，支持未来的研究方案，以ANS为目标。
MECP2 的多重表观基因组编辑可拯救 Rett 综合征神经元
雷特综合征 (RTT) 是一种 X 连锁神经发育障碍，由年轻女性 X 染色体上的甲基 CpG 结合蛋白 2 ( MECP2 ) 的功能丧失杂合突变引起。从失活的 X 染色体 (Xi) 重新激活沉默的野生型 MECP2 等位基因代表着对女性 RTT 患者的一个有希望的治疗机会。在这里，我们应用了一种多重表观基因组编辑方法，从 RTT 人胚胎干细胞 (hESC) 和衍生的神经元中重新激活 Xi 中的 MECP2。通过 dCas9-Tet1 和靶向单向导 RNA 对 MECP2 启动子进行去甲基化，从 RTT hESC 中的 Xi 重新激活 MECP2，而在转录水平上没有可检测到的脱靶效应。来自甲基化编辑的 RTT hESC 的神经元维持了 MECP2 的再激活，并逆转了 RTT 的两个特征：体细胞尺寸变小和电生理异常。在 RTT 神经元中，通过 dCpf1-CTCF（与 CCCTC 结合因子融合的催化死亡 Cpf1）和靶 CRISPR RNA 隔离甲基化编辑的 MECP2 基因位点可增强 MECP2 的再激活并挽救 RTT 相关的神经元缺陷，为表观基因组编辑治疗 RTT 和其他潜在的显性 X 连锁疾病提供了概念验证研究。
通过结合计算网络分析和 CRISPR 支持的体内疾病建模，发现与目标无关的雷特综合征治疗方法
。CC-BY-NC-ND 4.0 国际许可证（未经同行评审认证）是作者/资助者，他已授予 bioRxiv 永久展示预印本的许可。
使用比较基因组学扩展MECP2网络揭示了RETT综合征的潜在治疗靶标
甲基-CPG结合蛋白2（MECP2）基因中的抽象灭活突变是RETT综合征（RTT）的主要原因。尽管对MECP2功能进行了广泛的研究，但目前尚无RTT治疗。在这里，我们使用进化基因组学方法来构建无偏的MECP2基因网络，使用1028个真核基因组来优先使用具有MECP2的强共核心特征的蛋白质。专注于由FDA批准的药物靶向的蛋白质，导致了三个有希望的靶标，其中两个以前与MECP2功能（IRAK，KEAP1）相关，一种不是（EPOR）。针对这三种蛋白质（parcitinib，dmf和epo）的药物能够在培养的人类神经细胞类型中挽救MECP2失活的不同表型，并且似乎在炎症中会汇聚在核因子KAPPA B（NF-K B）上。这项研究强调了比较基因组学加速药物发现的潜力，并为RTT的治疗带来了潜在的新途径。
向全脑输送易不稳定的 Mecp2 转基因可改善雷特综合征小鼠模型中的行为和分子病理缺陷
摘要 雷特综合征是一种无法治愈的神经发育障碍，由编码甲基-CpG 结合蛋白 2 (MeCP2) 的基因突变引起。这种疾病的基因治疗存在固有的障碍，因为 MECP2 在整个大脑中表达，并且其重复也会导致严重的神经系统疾病。在此，我们使用 AAV-PHP.eB 传递易不稳定的 Mecp2 (i Mecp2 ) 转基因盒，这会增加病毒 Mecp2 转基因的 RNA 不稳定性和低效蛋白质翻译，从而限制超生理的 Mecp2 蛋白水平。在有症状的 Mecp2 突变小鼠中静脉注射 PHP.eB-iMecp2 病毒可显著改善运动活动、寿命和基因表达正常化。值得注意的是，PHP.eB-iMecp2 给药在雌性 Mecp2 突变体或野生型动物中耐受性良好。相反，我们观察到接受治疗的雄性 Mecp2 突变小鼠对转基因产生了强烈的免疫反应，而这种反应可以通过免疫抑制来克服。总体而言，PHP.eB 介导的 i Mecp2 递送提供了广泛而有效的基因转移，同时保持了大脑中生理性 Mecp2 蛋白水平。