英语成语“在我的舌头上”通常承认已知的事物,但不能立即想到。该短语准确地描述了舌头的感觉运动功能,这对于许多与舌头相关的行为(例如语音)至关重要,但经常被科学研究所忽略。在这里,我们回顾了针对非主要物质,非人类和人类灵长类动物进行的广泛研究,目的是对舌头的体感输入和运动输出的皮质表示进行全面描述。首先,我们总结了在推定的体感舌头区域中如何编码被动非有害机械刺激的性质,该舌头在跨哺乳动物的体感皮质的腹侧部分中具有保守的位置。第二,我们回顾了涉及舌头的复杂自我生成的动作如何在推定的索索舌区域的更前区域内代表。最后,我们通过定义该领域的细胞划分如何受经验和脱落的影响,描述了灵长类动物和非成群舌头区域的多感官响应特性。
作为一项学术追求,神经科学正处于黄金时代。从临床角度来看,我们的领域正在走向失败。传统的 20 世纪药物和设备与产生异常心理状态和行为的神经回路的异质性、规模和连通性并不匹配。基于实验室的编辑神经基因组和塑造活动模式的方法令人兴奋,但它们对数亿精神健康障碍患者的应用尚不确定。我们认为,调节成人大脑可塑性和重塑病理活动的机制基本上是预先设定的,我们建议采用新的微创策略来利用和指导这些内源性系统。根据神经科学文献中的研究,我们描述了识别与紊乱行为状态的上游原因(而不是下游后果)更密切相关的神经生物标志物的方法。我们强调了逆向工程方法的创新和发现潜力,这些方法可以改进定制的行为“激动剂”,以推动上游神经生物标志物朝着规范方向发展,并减少某些类别的神经精神疾病的临床症状。
由于昏迷后患者的行为能力有限,因此对其语言评估较为困难;然而相关的语言缺陷可能会导致低估无反应觉醒综合征 (UWS) 或微意识状态 (MCS;-/ + ) 的意识水平。我们对 2002 年以来使用神经影像学、电生理学或行为测量评估重度脑损伤患者残留语言能力的研究进行了系统回顾。对 85 篇文章(共涉及 2278 名患者)进行了质量评估。显示残留隐性语言能力(即对特定单词/句子的皮质反应)的患者百分比中位数为 UWS 33%、MCS- 50% 和 MCS + 患者 78%,而显性语言能力(即使用脑机接口执行命令)在 UWS 患者中为 20%、MCS- 患者中为 33% 和 MCS + 患者中为 50%。皮质对言语刺激的反应随着意识水平的提高而增强,昏迷后意识逐渐恢复的同时,隐性和显性语言处理也重新出现。本综述强调了语言评估对意识障碍患者的重要性。
神经反馈允许人类自我调节特定大脑区域的神经活动,被认为是精神病干预的有前途的工具。最近,已经开发出了隐式使用神经反馈的方法,引发了关于意识在神经反馈学习中的作用的理论辩论。我们对意识在神经反馈学习中的作用进行了批判性审查,特别关注最近开发的神经反馈范式。我们详细介绍了指令的差异,并根据明确和隐式过程的参与程度对任务进行细粒度分类。最后,我们回顾了用于衡量神经反馈意识的方法,并提出了新的候选措施。我们得出的结论是,在大多数具有明确目标的内隐任务中,无法避免明确的过程,并提出了将来可以更好地衡量意识的方法。在学习过程中调查意识将有助于了解神经反馈学习的学习机制,并有助于塑造未来的任务。
5. 申请要求 ................................................................................................................................................ 37 5.1 一般信息 .......................................................................................................................................... 41 5.2 申办方提交模板 ............................................................................................................................ 43 5.3 加拿大卫生部文件 ............................................................................................................................ 44 5.4 功效、效果和安全性证据 ............................................................................................................. 45 5.5 间接比较 ...................................................................................................................................... 48 5.6 药物经济学提交 ............................................................................................................................. 48 5.7 流行病学信息 ................................................................................................................................ 59 5.8 对照药的报销状况 ............................................................................................................................. 60 5.9 定价和分销信息 ............................................................................................................................. 60 5.10 肿瘤药物的临时算法 ................................................................................................................ 61 5.11 伴随诊断 ................................................................................................................................ 61 5.12 在 NOC 前提交的补充信函 ...................................................................................................... 61 5.13 补充信息请求 .............................................................................................................................. 61
自然杀伤 (NK) 细胞和树突状细胞 (DC) 是抗癌免疫反应的关键介质。除了各自的作用外,NK 细胞和 DC 还参与细胞间串扰,这对于启动和协调针对癌症的适应性免疫至关重要。然而,NK 细胞和 DC 活性通常在肿瘤微环境 (TME) 中受到损害。最近,人们非常关注 TME 的主要成分之一,即癌症相关成纤维细胞 (CAF),它不仅有助于细胞外基质 (ECM) 沉积和肿瘤进展,而且还抑制免疫细胞功能。现在已经确定 CAF 支持 T 细胞从肿瘤巢中排除并调节其细胞毒活性。相反,目前对它们与 NK 细胞和 DC 的相互作用知之甚少。在这篇综述中,我们描述了 CAF 与 NK 细胞和 DC 的相互作用,通过在成人实体瘤的 TME 中分泌和表达各种介质。我们还详细介绍了正在进行的临床研究,这些研究评估了单独靶向基质因子或与基于免疫检查点抑制剂的免疫疗法相结合。最后,我们讨论了目前可用的选择性消耗有害 CAF 的策略,以及更好地了解它们与 NK 细胞和 DC 的相互作用。
在5%的转移性结直肠癌(MCRC)患者中,肿瘤表现出缺陷的不匹配修复(DMMR)系统。 免疫疗法对DMMR MCRC患者有益,最近已获得食品药品监督管理局的批准,为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。 尽管DMMR和熟练的MMR(PMMR)CRC肿瘤在生物学上是不同的,但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。 这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者(20-30%)。 但是,尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。 值得注意的是,与PMMR相比,DMMR MCRC患者的预后较差,这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。 为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性,重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益,从而改善其结果。 的确,未来的治疗策略可能涉及免疫疗法,化学疗法和单克隆抗体的组合。 在这项基于证据的综述中,我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。 我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。 临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。 它们在很大程度上包括传统模型,包括细胞系和异种移植物,而不是更多代表性的模型,例如患者衍生的类器官。在5%的转移性结直肠癌(MCRC)患者中,肿瘤表现出缺陷的不匹配修复(DMMR)系统。免疫疗法对DMMR MCRC患者有益,最近已获得食品药品监督管理局的批准,为无法切除或转移性DMMR CRC的患者。尽管DMMR和熟练的MMR(PMMR)CRC肿瘤在生物学上是不同的,但它们通常接受相同的化学疗法和单克隆抗体的治疗。这包括对免疫疗法反应的DMMR MCRC患者(20-30%)。但是,尚不清楚这些治疗在DMMR MCRC中是否同样有益。值得注意的是,与PMMR相比,DMMR MCRC患者的预后较差,这可能部分是由于对治疗的反应较低而引起的。为避免不必要地接触无效的治疗及其相关毒性,重要的是要确定哪些全身性治疗对DMMR MCRC患者最有益,从而改善其结果。的确,未来的治疗策略可能涉及免疫疗法,化学疗法和单克隆抗体的组合。在这项基于证据的综述中,我们总结了DMMR MCRC患者中不同类型的化疗和单克隆抗体的治疗疗效的临床试验。我们还回顾了DMMR MCRC患者中具有或没有单克隆抗体的化疗潜在差异益处背后的生物学原理。临床前结果解释的障碍是模型系统的选择。它们在很大程度上包括传统模型,包括细胞系和异种移植物,而不是更多代表性的模型,例如患者衍生的类器官。我们为临床研究人员和基本研究人员提供具体建议,以加快有关哪种全身疗法在DMMR MCRC患者中最有效的研究。
适合通过全面制造,组装,集成和测试来支持程序,并且技术努力正在努力完成飞行和地面系统开发和任务操作,以便在确定的成本和计划限制内满足任务绩效要求。” •阶段D:系统组装,集成和测试,启动
A Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Italy B Oncology 2 Unit, Veneto Oncological Institute, Padua, Italy C Precision Medicine in Breast Cancer, University Polyclinic Foundation A. Gemelli IRCCS Roma, Italy D Department of Medicine, Surgery and Health Sciences, University of Trieste, Italy and Italy and Italy Multidisciplinary Unit of Breast Pathology and Translational Research,意大利的Cremona医院f临床医学与外科系,那不勒斯大学Federico II临床医学和外科系,意大利G医学系,IRCCS San Raffaele医院,意大利米兰,意大利H米兰,A aon Vita-Salute Salute San Raffaele (ROV),意大利Veneto肿瘤学研究所K肿瘤学系,米兰大学,意大利米兰大学l早期药物开发司,欧洲肿瘤学研究所,意大利米兰M乳腺癌研究所,国家癌症研究所”。意大利n帕斯卡尔”,意大利n医学系,IRCCS多克林医院圣马蒂诺乳房单元,意大利热那亚或内科医学和医学专业系或意大利热那亚大学医学院医学院P piedmont of Piedmont,Novara,Novara,Novara,Q Q Q.肿瘤学,CRO AVIANO,国家癌症研究所,IRCCS,Aviano,意大利,人类大学生物医学科学系,人类大学,Pieve Emanuele,米兰,意大利,医学肿瘤学和血液学单位,IRCCS Humanitas Humanitas Humanitas Research Hospital,Rozzano,Rozzano,Milan,Italical Intaly Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal>A Department of Surgery, Oncology and Gastroenterology, University of Padua, Italy B Oncology 2 Unit, Veneto Oncological Institute, Padua, Italy C Precision Medicine in Breast Cancer, University Polyclinic Foundation A. Gemelli IRCCS Roma, Italy D Department of Medicine, Surgery and Health Sciences, University of Trieste, Italy and Italy and Italy Multidisciplinary Unit of Breast Pathology and Translational Research,意大利的Cremona医院f临床医学与外科系,那不勒斯大学Federico II临床医学和外科系,意大利G医学系,IRCCS San Raffaele医院,意大利米兰,意大利H米兰,A aon Vita-Salute Salute San Raffaele (ROV),意大利Veneto肿瘤学研究所K肿瘤学系,米兰大学,意大利米兰大学l早期药物开发司,欧洲肿瘤学研究所,意大利米兰M乳腺癌研究所,国家癌症研究所”。意大利n帕斯卡尔”,意大利n医学系,IRCCS多克林医院圣马蒂诺乳房单元,意大利热那亚或内科医学和医学专业系或意大利热那亚大学医学院医学院P piedmont of Piedmont,Novara,Novara,Novara,Q Q Q.肿瘤学,CRO AVIANO,国家癌症研究所,IRCCS,Aviano,意大利,人类大学生物医学科学系,人类大学,Pieve Emanuele,米兰,意大利,医学肿瘤学和血液学单位,IRCCS Humanitas Humanitas Humanitas Research Hospital,Rozzano,Rozzano,Milan,Italical Intaly Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal Intustal>
1胃肠病学系,加拿大安大略省伦敦伦敦舒利希医学院医学系; 2加拿大安大略省伦敦西部大学Lawson Health Research Institute; 3罗伯特·D和帕特里夏4加拿大安大略省汉密尔顿的Farncombe家庭消化健康研究所医学系胃肠病学系; 5加拿大魁北克蒙特利尔麦吉尔大学健康中心医学系胃肠病学系; 6加拿大安大略省伦敦西部大学流行病学与生物统计学和罗巴特研究所; 7加拿大安大略省渥太华大学医学系胃肠病学和肝病学系; 8加拿大安大略省渥太华渥太华医院研究所; 9洛林大学,Inserm,Ngere,Nancy,法国; 10 Groupe HospitalierPrivéAmbroiseParé -Hartmann,巴黎IBD中心,法国Neuilly Sur Seine; 11胃肠病学和内窥镜检查,IRCC Ospedale San Raffaele和意大利米兰的Vita-Salute San Raffaele大学; 12加拿大卡尔加里大学卡尔加里大学卡明医学院社区健康科学系; 13加拿大卡尔加里大学卡尔加里大学医学系胃肠病学和肝病学系;和14加州大学圣地亚哥分校医学系胃肠病学系,加利福尼亚州拉霍亚1胃肠病学系,加拿大安大略省伦敦伦敦舒利希医学院医学系; 2加拿大安大略省伦敦西部大学Lawson Health Research Institute; 3罗伯特·D和帕特里夏4加拿大安大略省汉密尔顿的Farncombe家庭消化健康研究所医学系胃肠病学系; 5加拿大魁北克蒙特利尔麦吉尔大学健康中心医学系胃肠病学系; 6加拿大安大略省伦敦西部大学流行病学与生物统计学和罗巴特研究所; 7加拿大安大略省渥太华大学医学系胃肠病学和肝病学系; 8加拿大安大略省渥太华渥太华医院研究所; 9洛林大学,Inserm,Ngere,Nancy,法国; 10 Groupe HospitalierPrivéAmbroiseParé -Hartmann,巴黎IBD中心,法国Neuilly Sur Seine; 11胃肠病学和内窥镜检查,IRCC Ospedale San Raffaele和意大利米兰的Vita-Salute San Raffaele大学; 12加拿大卡尔加里大学卡尔加里大学卡明医学院社区健康科学系; 13加拿大卡尔加里大学卡尔加里大学医学系胃肠病学和肝病学系;和14加州大学圣地亚哥分校医学系胃肠病学系,加利福尼亚州拉霍亚