1 阿拉巴马大学伯明翰医学院医学系血液学和肿瘤学分部,阿拉巴马州伯明翰;2 希望之城医疗中心血液学和造血细胞移植系,加利福尼亚州杜瓦特;3 牛津大学医院国家卫生系统基金会丘吉尔医院牛津癌症和血液学中心血液学系,英国牛津;4 芝加哥大学医学系血液学/肿瘤学科,伊利诺伊州芝加哥;5 田纳西州纳什维尔田纳西州肿瘤研究所莎拉坎农血癌中心肿瘤内科;6 华盛顿大学医学院 Siteman 癌症中心肿瘤学分部,密苏里州圣路易斯;7 维克森林大学医学院 Atrium Health Levine Cancer 研究所血液肿瘤学和血液疾病系,北卡罗来纳州夏洛特;8 吉利德科学公司,加利福尼亚州福斯特城; 9 斯坦福大学医学中心肿瘤科医学系、斯坦福大学癌症研究所、斯坦福大学、加利福尼亚州斯坦福市;10 美国国立卫生研究院国家癌症研究所癌症研究中心淋巴恶性肿瘤科、马里兰州贝塞斯达市
1癌症与血液疾病中心和2个癌症与免疫学研究中心,儿童研究所儿童研究所,华盛顿特区儿童医院; 3华盛顿特区乔治华盛顿大学医学与健康科学学院; 4人口和公共卫生科学系,加利福尼亚州洛杉矶南加州大学凯克医学院;加利福尼亚州蒙罗维亚市5名儿童肿瘤学集团统计和数据中心; 6田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院肿瘤学系; 7小儿血液学/肿瘤科,华盛顿大学医学院儿科,密苏里州圣路易斯圣路易斯医院; 8德克萨斯州休斯敦的德克萨斯儿童医院癌症中心8贝勒医学院; 9伊利诺伊州芝加哥拉什医学院;和10儿科,贝尼奥夫儿童医院和海伦·迪勒家庭综合癌症中心,加利福尼亚大学,旧金山,旧金山,加利福尼亚州
系统性红斑狼疮 (SLE) 是一种慢性自身免疫性疾病,临床表现多样,常导致严重发病率和死亡率,尤其是由狼疮性肾炎 (LN) 引起。标准治疗方法包括霉酚酸酯、环磷酰胺和糖皮质激素,由于累积毒性和副作用而显示出局限性。生物制剂的引入,尤其是利妥昔单抗 (RTX)(一种针对 CD20+ B 细胞的嵌合单克隆抗体)彻底改变了治疗格局。本综述综合了目前对 B 细胞在 SLE 和 LN 中的作用的理解,并评估了 RTX 的治疗影响。B 细胞通过自身抗体的产生和免疫复合物的形成促进疾病的发病机制,从而导致组织损伤。 RTX 的作用机制包括补体依赖性细胞毒性 (CDC)、抗体依赖性细胞介导细胞毒性 (ADCC) 和诱导细胞凋亡,这些机制已证明在 SLE 和 LN 治疗中均有效。临床研究报告称,使用 RTX 可提高缓解率并改善肾脏结果,尽管人类抗嵌合抗体的开发和最佳剂量等挑战仍然存在。该评论强调需要继续研究以阐明 RTX 的长期益处和风险,并探索结合 B 细胞生物学的个性化治疗策略,以更好地管理 SLE 和 LN 的疾病。
1. 引言膜性肾病 (MN) 是一种抗体介导的自身免疫性肾小球疾病,其特征是肾小球基底膜呈膜状增厚,由膜外层的上皮下免疫复合物沉积引起。总体而言,80% 的 MN 病例为肾脏特异性(特发性膜性肾病,IMN),20% 与其他全身性疾病或暴露有关(继发性 MN)[1]。IMN 仍然是成人肾病综合征 (NS) 的主要原因。约 20%–30% 的 IMN 患者会出现自发缓解,而进展为 NS 的患者中有 30%–50% 会在 5-10 年内患上终末期肾病 (ESRD) [2]。约 70%–80% 的 IMN 患者存在针对 M 型磷脂酶 A2 受体 (PLA2R) 的循环自身抗体,该受体在足细胞上表达,3%–5% 的患者存在针对血小板反应蛋白 1 型结构域 7A (THSD7A) 的循环抗体 [3,4]。其余患者的靶抗原仍未确定。
使用 Bonferroni 校正来控制 I 型错误,以对 ITT 人群中 12 个月时完全或部分缓解的患者比例进行次要非劣效性分析;因此,如果单侧 P 值 < 0.0125,则满足显著性。对于所有其他次要结果,未控制 I 型错误率,作者指出这些结果被视为探索性的。使用双侧卡方检验检验二元结果的风险差异和 95% 可信区间,使用 Kaplan-Meier 曲线和 Cox 回归模型(基于 ITT 人群)分析事件发生时间数据。使用协方差分析模型分析连续结果,该模型根据基线结果值进行调整,并且不对缺失数据进行填补。作者指出,由于连续结果的数据是在患者符合治疗失败标准后收集的,因此对健康相关生活质量和肾功能等结果的分析仅包括在每个时间点已实现部分或完全缓解的患者。
剂量调整的证据有限,eviQ 上的建议仅供参考。他们通常是保守的,强调安全。任何剂量调整都应基于临床判断和个体患者的情况,包括但不限于治疗意图(治愈性与姑息性)、抗癌方案(单一疗法与联合疗法与化疗与免疫疗法)、癌症生物学(部位、大小、突变、转移)、其他治疗相关副作用、其他合并症、体能状态和患者偏好。建议的剂量调整基于临床试验结果、产品信息、已发布的指南和参考委员会共识。除非另有说明,否则剂量减少适用于每个单独的剂量,而不适用于总天数或治疗周期持续时间。除非另有说明,否则非血液学分级基于不良事件通用术语标准 (CTCAE)。肾脏和肝脏的剂量调整已尽可能标准化。有关更多信息,请参阅剂量注意事项和免责声明。
建议输注的初始率为50 mg/小时;最初的30分钟后,每30分钟的增量可以以50 mg/小时的增量升级,最多为400 mg/小时。随后的输注可以以100 mg/小时的初始速度注入,并以30分钟的间隔增加100 mg/小时的增量,最大为400 mg/小时。过敏反应的发展可能需要较慢的输注率。在地方政策中应注意与建议输液率的任何偏差。建议的观察期:应在第一次输注开始后至少观察患者六个小时,然后在随后的症状开始输注后两个小时,例如发烧和寒意或其他与输注有关的症状。应在当地政策中注意任何偏差。利妥昔单抗应稀释至1-4mg/ml的最终浓度。
3。uncini a,valat j-m。外围外围的自身免疫性nodo-paranoopathies:j精神病学2018; 89:627。4。Querol L,Illa I.天堂和其他自我报告的自我报告。Neurol opin Current2015; 284-479。 5。 Delmont E,Brodovitch A,Cloud L和Al。 抗体 J Neurol 2020; 267:3664-3672。 6。 Stegel H,Vural A,A-M和Al。 抗 - 泛神经蛋白酶IgG3作为神经病暴发。 Neuroinflam Neurolol。 2019:6:603。 7。 Delmont E,手C,Querol L和Al。 秋季神经素的淋巴结同工型在延髓性多神经病中。 大脑 2017; 140:1851-1858。 8。 Corsica A,Lombard R,Briani C和Al。 CIDP中的Neurophansin,Connectin-1和Connectin-Cosociation蛋白1:IgG同种型的临床相关性。 Neuroinflam Neurolol。 2020; 7:e639。 9。 Motte J,Fisse AL,Full N和Al。 对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。 adv adv diso 2021; 14:14:17664284219963。 10。 Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。2015; 284-479。5。Delmont E,Brodovitch A,Cloud L和Al。抗体J Neurol2020; 267:3664-3672。6。Stegel H,Vural A,A-M和Al。抗 - 泛神经蛋白酶IgG3作为神经病暴发。Neuroinflam Neurolol。2019:6:603。 7。 Delmont E,手C,Querol L和Al。 秋季神经素的淋巴结同工型在延髓性多神经病中。 大脑 2017; 140:1851-1858。 8。 Corsica A,Lombard R,Briani C和Al。 CIDP中的Neurophansin,Connectin-1和Connectin-Cosociation蛋白1:IgG同种型的临床相关性。 Neuroinflam Neurolol。 2020; 7:e639。 9。 Motte J,Fisse AL,Full N和Al。 对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。 adv adv diso 2021; 14:14:17664284219963。 10。 Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。2019:6:603。7。Delmont E,手C,Querol L和Al。 秋季神经素的淋巴结同工型在延髓性多神经病中。 大脑 2017; 140:1851-1858。 8。 Corsica A,Lombard R,Briani C和Al。 CIDP中的Neurophansin,Connectin-1和Connectin-Cosociation蛋白1:IgG同种型的临床相关性。 Neuroinflam Neurolol。 2020; 7:e639。 9。 Motte J,Fisse AL,Full N和Al。 对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。 adv adv diso 2021; 14:14:17664284219963。 10。 Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。Delmont E,手C,Querol L和Al。秋季神经素的淋巴结同工型在延髓性多神经病中。大脑2017; 140:1851-1858。8。Corsica A,Lombard R,Briani C和Al。 CIDP中的Neurophansin,Connectin-1和Connectin-Cosociation蛋白1:IgG同种型的临床相关性。 Neuroinflam Neurolol。 2020; 7:e639。 9。 Motte J,Fisse AL,Full N和Al。 对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。 adv adv diso 2021; 14:14:17664284219963。 10。 Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。Corsica A,Lombard R,Briani C和Al。CIDP中的Neurophansin,Connectin-1和Connectin-Cosociation蛋白1:IgG同种型的临床相关性。Neuroinflam Neurolol。2020; 7:e639。9。Motte J,Fisse AL,Full N和Al。 对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。 adv adv diso 2021; 14:14:17664284219963。 10。 Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。Motte J,Fisse AL,Full N和Al。对环磷酸,利妥昔单抗和慢性免疫媒体感觉运动发动机神经病的治疗反应。adv adv diso2021; 14:14:17664284219963。10。Burnor E,Yang L,Zhou H和Al。抗体和偶像崇拜神经病。神经病学2018; 90:e31 - e311。Valat J-M,Mathis S,Magy L和Al。140/186抗体:Ultrastro-Turrals研究。大脑2018; 141:36 - E56。 12。 Querol L,Rock-Garcia R,Diaz-Maner J和Al。 用抗偏瘤蛋白抗体的治疗转移CIDP。 Neuroinflam Neurolol。 2015; 2(5):E1 13。 Athanasopoo D,Motte J,Al Faith和Al。 在NF155偏态性病中研究气味的超同质和角膜造成显微镜的纵向研究。 在Clin Transl Neur 中 epub。 2020; 7(6):1061 - 1068。 14。 pyterocoil K,Yoon M-S,Cross I,Reinaning-Schick A,Gold R,严重的难治性CIDP:这大约是用资产阶级处理的10页。 J Neurol 2017; 264:2010-2020。 15。 气候R,Sgodzai M,Sgodzai M和Al。 资产阶级对自身免疫性神经炎的剂量抑制剂量的免疫密集型作用。 常见的大脑 epub。 2021;在印刷中接受。2018; 141:36 - E56。12。Querol L,Rock-Garcia R,Diaz-Maner J和Al。用抗偏瘤蛋白抗体的治疗转移CIDP。Neuroinflam Neurolol。2015; 2(5):E113。Athanasopoo D,Motte J,Al Faith和Al。在NF155偏态性病中研究气味的超同质和角膜造成显微镜的纵向研究。在Clin Transl Neurepub。2020; 7(6):1061 - 1068。14。pyterocoil K,Yoon M-S,Cross I,Reinaning-Schick A,Gold R,严重的难治性CIDP:这大约是用资产阶级处理的10页。J Neurol2017; 264:2010-2020。15。气候R,Sgodzai M,Sgodzai M和Al。资产阶级对自身免疫性神经炎的剂量抑制剂量的免疫密集型作用。常见的大脑epub。2021;在印刷中接受。
在日本开始。在2021年4月,Zynlonta®被美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准,作为第一个和唯一的CD19靶向抗体药物共轭物(ADC),作为两次或多个系统治疗系列后的R/R DLBCL的成年患者的单人治疗。在2022年1月,MTPC与ADC Therapeutics SA(NYSE:ADCT)签订了独家许可协议,以开发和商业化Zynlonta®,以用于日本所有血液学和实体肿瘤指示。目前正在进行1/2期临床研究(MT-2111-A-101,NCT05658562),目前正在日本有R/R DLBCL患者中使用MT-2111单一疗法。“我们很高兴达到这个重要的里程碑。由于其年龄或合并症,很大一部分患者可能没有资格进行自体干细胞移植。” Ikuyaku负责人Hideki Kuki说。MTPC的综合价值发展部。 “这代表了我们承诺尽快推进该项目的第一步,以改变急需的患者生活,以提供新的治疗选择。” ADC Therapeutics首席执行官Ameet Mallik说:“我们在日本的合作伙伴在Zynlonta®开发计划中取得的进步感到兴奋。” 利用其在药物发现方面的优势,MTPC将承担肿瘤学的新挑战,并努力为患有癌症患者带来新的治疗方法。MTPC的综合价值发展部。“这代表了我们承诺尽快推进该项目的第一步,以改变急需的患者生活,以提供新的治疗选择。” ADC Therapeutics首席执行官Ameet Mallik说:“我们在日本的合作伙伴在Zynlonta®开发计划中取得的进步感到兴奋。”利用其在药物发现方面的优势,MTPC将承担肿瘤学的新挑战,并努力为患有癌症患者带来新的治疗方法。“这是我们全球努力的重要组成部分,旨在将这种差异化的治疗选择带给世界各地有明显未满足医疗需求的DLBCL患者。” Lotis-5是Zynlonta®的全球3期临床试验,结合了复发或难治性扩散大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)的患者,与利妥昔单抗与免疫化学疗法相结合。
方法 我们招募了 60 名新诊断的非生发中心 B 细胞样 DLBCL 患者,参与这项由研究者发起的单组 II 期临床试验,研究利妥昔单抗、来那度胺和伊布替尼 (RLI) 联合序贯化疗 (ClinicalTrials.gov 标识符:NCT02636322)。患者在每个 21 天周期 (RLI) 中接受利妥昔单抗 375 mg/m 2 静脉注射一次(第 1 天)、来那度胺 25 mg 每日一次(第 1-10 天)和伊布替尼 560 mg 每日一次连续治疗。两个周期后,在 RLI 中添加标准化疗,再进行六个周期。主要终点是两个周期单独 RLI 后的总体缓解率 (ORR) 和完成 RLI 联合化疗后的完全缓解率。在可评估样本中,进行了循环肿瘤 DNA 和 DLBCL90 检测。