XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRivastigmine
nadeem siddiqui，int。 J. of Pharm。 Sci。，2025，第3卷，第3期，316-323
一种称为阿尔茨海默氏病的退化性神经系统疾病导致脑细胞和脑收缩死亡。痴呆症的最常见原因是阿尔茨海默氏病，其特征是损害一个人独立功能能力的精神，行为和社会能力的稳定恶化。诸如阿尔茨海默氏病（AD）之类的神经退行性疾病以社会识别和学习社会线索的困难为特征。我们探讨了β1-甲状腺素能信号传导是否可以通过检查其对认知性能的影响来成为AD的潜在治疗靶标。此信号传导也可能有助于调节记忆障碍患者的血压变化。苦杏仁用于治疗阿尔茨海默氏病。使用软件研究了加利福尼亚杏仁的主要化学成分用于分子对接。使用代码5OG及其共结晶的配体ivastigmine（docking得分-6.0），辛多佩齐尔（对接得分-9.0）的胆碱酯酶抑制剂蛋白数据库（PDB）文件用于此目的。评估了植物化学物质与氨基酸的相互作用。靶蛋白 - 蛋白质同源性建模，蛋白质结构验证和能量最小化。使用文献中记录的植物化学物质进行了一种比较硅对接分析的比较，以与标准药物以及标准药物一起与阿尔茨海默氏病有关。使用Autodock Vina进行了初步的对接研究，并用Autodock 4.2.6和Swissdock验证了结果。对这些植物化学物质的吸收，分布，代谢，排泄和毒性（ADMET）特性进行了评估，并且仅包括通过ADMET过滤器的那些。
使用 Crispr 修改和编辑衰老基因组
摘要：Cas-9 是一种酶，它使用 CRISPR 序列作为指导，用于检测和分离与 CRISPR 序列互补的基因组部分。Cas9（CRISPR 相关蛋白 9，以前称为 Cas5、Csn1 或 Csx12）在人类免疫系统对抗 DNA 病毒中起着重要作用，也用于基因工程方法。它们能够在基因组编辑中切割 DNA 序列的一部分。CRISPR-Cas-9 编辑由 Emmanuelle Charpentier 和 Jennifer Doudna（2020 年诺贝尔化学奖获得者）创立。CRISPR 已被编辑用于制作转录项目，使研究人员能够激活特定基因。CRISPR-Cas 有两种类型；第 1 类由多个 Cas 蛋白组成，用于降解外来核酸碱基。第 2 类由单个巨大的 Cas 蛋白组成，具有相同的作用。衰老是组织和细胞成分一生中随机破坏的结果。随着年龄的增长，免疫力下降和炎症的发生与细胞和组织损伤事件的发生有关，而这些损伤是一生中都会发生的。DNA 传感信号通过错误放置的细胞质激活，从而启动先天免疫反应。微核与衰老完全相关，并影响衰老，因为它总是出现在多种衰老综合征和癌症中。因此，微核可能在基因组不稳定性、先天免疫激活和衰老组织的一些特征与 Verubecestat、多奈哌齐、美金刚、加兰他敏、他克林、Exelon、利伐斯的明、7-MEOTA 和阿昔洛韦的不同药物特性之间表现出机制联系。其中，他克林被发现具有最高的（负）结合能，并进一步进行了分子动力学 (MD) 模拟分析。
s 疾病在 si 中的应用
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆力、思维能力和社交能力逐渐下降。1 目前，尚无针对这种疾病的疾病改良疗法，这是我们这个时代最具挑战性的医疗保健问题之一。阿尔茨海默病的疾病改良治疗策略的发现仍然是正在进行的研究课题。2 随着全球人口不断老龄化，阿尔茨海默病 (AD) 的患病率稳步上升，这凸显了开发能够减缓或阻止疾病进展的疾病改良疗法的必要性。3 AD 的发病机制以多种途径和过程的参与为特征。其中一条途径是乙酰胆碱酯酶 (AChE) 途径，它导致神经元通讯逐渐丧失。4 在阿尔茨海默病进展中，由于胆碱能神经元退化导致乙酰胆碱水平下降，导致认知障碍。 5 乙酰胆碱可用性降低会破坏突触传递，随着时间的推移加剧记忆力减退和认知能力下降。6 由于海马体中乙酰胆碱 (ACh) 活性降低，记忆力减退被认为是胆碱能神经元退化所致。大脑表现出严重的 AChE 通路失调，这是 AD 的典型特征。AChE 是一种分解代谢酶，可导致大脑中 ACh 的分解，也被认为是 AD 的一种改善病情的治疗策略。7,8 已开发并批准了几种用于治疗 AD 症状的药物，包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。然而，它们有多种副作用，包括晕厥、恶心、呕吐、癫痫、头晕和腹泻。 9 药用植物通过次级代谢产生种类繁多的初级和次级化合物，因此其化学多样性比其他具有药理活性的天然来源更大。 10 研究人员对研究传统药用植物、其成分甚至其混合物以开发治疗疾病的药物表现出浓厚的兴趣。 11 其中的化学成分被用于开发药物，因为它们的危害性比合成化学药物要小。 12
药房管理药物政策
阿尔茨海默病 (AD) 是一种渐进性脑部疾病，其特征是记忆力、思维和身体机能下降。据估计，AD 影响了 620 万 65 岁及以上的美国人，是美国第六大死亡原因。1 阿尔茨海默病的进展分为三个阶段：(1) 临床前 AD (2) AD 导致的轻度认知障碍 (MCI) 和 (3) 阿尔茨海默病痴呆，进一步分为轻度、中度和重度。随着疾病的进展，记忆力、思维和行为会出现明显的症状变化，影响患者进行日常生活活动的能力。晚发型 AD 的风险因素包括高龄、载脂蛋白 e4 基因 (APOE-e4) 突变和 AD 家族史。早发性 AD 与几种不太常见的基因突变有关。1 没有单一的测试可用于诊断阿尔茨海默氏痴呆症，而是需要各种评估、认知测试和生物标志物共同协助诊断。2 虽然该疾病的确切机制尚未完全了解，但存在几种假设，这些假设侧重于该疾病的不同特征，包括但不限于 β-淀粉样蛋白的积累、一种名为 tau 的蛋白质的异常形成、炎症和胆碱能异常。3 当前和未来的药物靶点旨在纠正这些不平衡，最近重点关注 β-淀粉样斑块的积累和磷酸化 tau 蛋白的神经原纤维缠结。人们认为，这些斑块和缠结的积累会导致大脑神经元的损伤和死亡。4,5 阿尔茨海默病痴呆的药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂（即多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏），主要用于早期和中期 AD，以及谷氨酸拮抗剂美金刚，用于中度至重度 AD。这些治疗方法并未显示出可以阻止或减缓疾病进展，但可用于治疗该疾病的认知和功能症状。1 FDA 于 2021 年 6 月 7 日宣布批准 Aduhelm (aducanumab-avwa)，这是第一个针对淀粉样蛋白-β的单克隆抗体。2023 年 1 月 6 日，FDA 批准了第二种抗淀粉样蛋白β单克隆抗体 Leqembi (lecanemab-irmb)。2024年7月2日，FDA批准了Kisunla。
761248Orig1s000 - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，被诊断为因 AD 导致的痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 670 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国的主要死亡原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚是治疗阿尔茨海默病的获批疗法，但它们并非针对该疾病的潜在病理，而且其效果不大且持续时间短。 Aducanumab 和 lecanemab 是针对淀粉样蛋白β的抗体，分别获得了加速批准和传统批准，用于治疗阿尔茨海默病，特别是轻度认知障碍 (MCI) 或轻度痴呆阶段的患者。对 AD 的有效治疗存在迫切且未得到满足的医疗需求，尤其是对减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 的治疗方法存在未得到满足的需求，重点是开发针对 AD 潜在病理生理的药物，以从根本上影响疾病的进程。Donanemab 是一种抗淀粉样蛋白β (Aβ) 单克隆抗体，靶向 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β 3 位，存在于脑淀粉样斑块中。细胞外 Aβ 沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，同时还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的高磷酸化 tau 聚集体。脑内 Aβ 的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理积累和神经变性。申请人正在寻求传统批准，主要基于 AACI 研究的结果，该研究是一项针对早期有症状的阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者需要在 PET 扫描中显示脑淀粉样蛋白和 tau 病理的证据。该研究包括长达 7 周的筛选期、76 周的安慰剂对照治疗期以及 44 周的免疫原性和安全性随访期。在安慰剂对照期内，受试者以 1:1 的比例随机接受安慰剂或 donanemab 治疗。主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评分量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。次要终点
Aducanumab - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，在被诊断为 AD 痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 620 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国第六大死亡原因。目前批准的 AD 治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂美金刚。这些药物对 AD 患者有一定益处，但尚不清楚这些药物是否能减缓或预防 AD 患者的神经退行性病变。目前，迫切需要找到有效的 AD 治疗方法，尤其是能够减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 疾病的治疗方法，而药物则需要针对 AD 的潜在病理生理学，从根本上影响疾病的进程，这是开发的一个重要重点。Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，靶向聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β (Aβ)。Aβ 的细胞外沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，此外还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 聚集物。Aβ 在脑内的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理的积累和神经变性。研究 301 和 302 是设计完全相同的随机双盲安慰剂对照研究，每一项研究均在 18 个月内比较了两种剂量（低剂量和高剂量）的阿杜卡umab 与安慰剂在早期阿尔茨海默病患者中的疗效。这两项研究在计划完成日期之前终止，原因是中期分析表明无效；但是，每项研究收集的数据均根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析。研究 302 表明，与安慰剂相比，阿杜卡umab 10 mg/kg 具有统计学上显着的治疗益处（CDR-SB 1 增幅较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。在所有三个排名靠前的次要临床终点（MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI）和第三终点（NPI-10）中均观察到了统计学上显着的治疗效果。2 这些终点仅具有适度相关性，评估患者表示对他们很重要的不同领域（例如，保持独立从事活动
TTBK1和CK1抑制剂恢复了TDP-43病理，并避免了阿尔茨海默氏病患者的淋巴细胞中疾病传播
阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的形式，全球超过3500万人受到影响。它被认为是一种慢性疾病，也是对世界健康问题的高度疾病。作为主要危险因素是年龄，并且不同的研究预测人口预期寿命的增加，预计接下来的几年AD患者人数会升级（阿尔茨海默氏症的协会报告，2022年）。在这种痴呆症中，海马中的胆碱能神经元逐渐导致不同的症状，例如：认知障碍，学习障碍和依赖性（Lane等，2018）。已经描述了分子水平的多种病理事件，是这些神经元降解的最普遍的假设是由热磷酸化的蛋白质tau和细胞外plaques组成的细胞内神经缠结的积累。尽管这些病理事件已知数十年，但它们使用不同方法的直接调节尚未提供有效的治疗方法，能够阻止疾病的进展。在可用的药物中减轻了AD症状，我们可以不同，我们可以不同，我们可以不同地抑制乙酰胆碱酯酶的抑制剂（舒适，多奈哌齐，甘坦胺和Rivastigmine）和n-甲基 - d-甲基 - d-天冬氨酸（美美尼诺普尔和Papageerou和papageageerou和20202020202020202020202号）的受体拮抗剂。在过去的几年中，一种新的蛋白质吸引了神经退行性疾病领域的焦点：43 kDa的交易反应DNA结合蛋白（TDP-43）。过度磷酸化的TDP-43被鉴定为在肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶痴呆（FTLD）患者中发现的泛素化蛋白聚集体的主要成分（Neumann等人，2006年）。从那时起，不同的研究已经评估了该关键细胞调节剂在其他疾病中的病理作用，例如：洪廷顿病，亚历山大氏病和进行性性核上麻痹等（Schwab等，2008; Palomo等，2019）。尤其是在AD中，几项研究确定了TDP-43在患者大脑中沉积的影响，使其加剧了记忆力丧失和海马萎缩。此外，在一半被认为患有阿尔茨海默氏病的患者中发现了TDP-43病理学（James等，2016； Meneses等，2021）。与此同时，在过去的几年中，一种新的脑部疾病，称为边缘促销与年龄相关的TDP-43脑病（已故）（已晚），通常会表现出与AD相似的症状（Nelson等，2019）。据估计，迟到是15-20％的痴呆症，而大约40％的痴呆症患者的大脑中有一些TDP-43脑病（Besser等人，2020年）。TDP-43是涉及许多RNA的转录，剪接和运输的重要蛋白质，它主要在其发挥其主要功能的核中发现。但是，在生理条件下，它具有与细胞质的定位平衡，可以在蛋白质总数的5-20％中找到它（Woo等，2017）。在病理条件下，不同的翻译后修饰改变了其动态控制和溶解度。在这些变化中，25和35 kDa和高磷酸化形式的片段是细胞质聚集体的最常见特征（Neumann等，2009; Medina等，2014）。
针对阿尔茨海默氏病的计算药物再利用......
阿尔茨海默病 (AD) 是世界上最常见的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降，包括记忆力、言语能力、视觉空间表现和个性，导致基本日常活动困难 ( Weller and Budson, 2018 )。AD 患者不仅患痴呆的风险更高，而且更容易患上合并症，如骨质疏松症、抑郁症和心血管疾病 ( Prince et al., 2013 )。AD 的复杂病理生物学表明其具有异质性，可能与遗传背景、环境因素和其他因果触发因素有关。到目前为止，大多数病例是晚发型 AD，发生在 65 岁以后，而早发型 AD 和常染色体显性 AD 约占所有病例的 7% ( Alzheimer Association, 2019 )。在此框架内，围绕神经病理学特征的研究越来越多，从而希望预防或减缓疾病进展的速度。淀粉样蛋白前体 (APP) 依次裂解产生的淀粉样蛋白β (A β ) 肽被鉴定为淀粉样蛋白沉积的主要成分 (Long and Holtzman, 2019 )。多项研究表明，A β 沉积可能是 tau 积累所必需的，但与 A β 不同，tau 病理阶段与认知衰退阶段高度对应，这可以作为 AD 进展的预测指标 (Nelson et al., 2012 )。虽然很明显，前面提到的因素是导致 AD 的必要但不是充分条件，因此需要进一步的临床研究来了解潜在的相互作用 (Long and Holtzman, 2019 )。目前，像 AD 这样的退行性疾病是无法治愈的，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的四种对症药物，包括三种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏）和美金刚（一种 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体调节剂）可用于治疗患者的认知功能障碍，但它们的整体疗效不高且长期前景不乐观（Long and Holtzman，2019 年），因此需要进行持续的研究才能有任何新发现（Long and Holtzman，2019 年）。药物开发的负担迫使研究人员寻求替代方法，即药物再利用，即通过筛选数据库中可用的化合物来为现有药物寻找新用途的策略（Durães 等人，2018 年）。药物再利用的一个主要优势是其安全性，因为药物毒性数据通常在临床试验期间即可获得，并且可以大大减少处理时间（Zhang et al.，2016）。此外，药物再利用利用了数据库中积累的大量基因组数据，从而降低了药物开发的投资。最近的一项计算机模拟研究使用计算方法来研究配体-蛋白质相互作用，从而探索了用于治疗 AD 的潜在抗精神病药物（Kumar et al.，2017）。鉴于当前生物研究数据资源的丰富和计算算法的扩展，药物再利用可以利用可靠且稳健的数据促进药物开发。
研究文章一项磷酸二酯酶5抑制剂使用和阿尔茨海默氏病的病例对照研究和男性和女性患者的痴呆症
目前只有六种FDA批准的治疗阿尔茨海默氏病（AD）：Cho-linestrase抑制剂（多酮二酮，甘坦明和利氏菌），一种N-甲基-D-天冬氨酸受体受体拮抗剂（美体）和两种抗氨基氨基抗体（Ad-Anti-Antibamybood抗体）（Ad-d-Appartate）和3个抗氨基抗体（3）。然而，对胆碱酯酶抑制剂和美灵的临床研究充其量仅证明，仅在认知方面只有适度的统计益处，这可能不会转化为日常生活中患者和看护者的有意义的好处[4，5]。此外，这些药物可以具有许多剂量依赖性副作用，从而限制了它们的耐受性[6，7]。抗体疗法已获得FDA的批准，基于有限的数据降低其利益，这已受到广泛的批评[8-13]。lecanemab随机，在临床痴呆评级上的随机，受控的，第三阶段的清晰度AD试验后，FDA得到了全面的批准，该试验的平均益处仅为0.45点，而安慰剂的平均益处是盒子量表，痴呆症的痴呆症比例从0（正常）到18个月（严重的痴呆症），在18个月（严重的痴呆症）中，患有AD的患者的痴呆量。这种益处的大小可能在临床上无法察觉到患者和护理人员[16]。此外，卵巢单抗组的副作用较大，包括与淀粉样蛋白相关的成像异常（ARIA），具有脑微感染或血压质蛋白沉积物（14.0％对7.7％），ARIA，具有大脑水肿或积压的脑含量（12.6％vers 1.7％），并发率为7％，并及时（26％），并及时（26.26.4％）。终止试验代理（6.9％和2.9％）。由于可能的包含偏见，不闪烁和两组之间的可变辍学率，也对清晰度AD试验的内部和外部有效性也受到了质疑[16]。第三种单克隆抗体Donanemab被FDA拒绝了加急批准途径，因为在Eli Lilly的2期临床试验中服用该药物12个月的患者样本量不足[17]。应对这种批评，Eli Lilly最近发表了评估Donanemab的疗效的随机，受控的3期开拓者-Alz 2试验的结果，该试验在76周内CDR-SB量表上的AD进展平均降低了0.67点。这与清晰度AD试验中的LeCanemab相似[18]。在开拓者-Alz 2中证明了类似的副作用与Clarity AD试验中相似。此外，对于许多患者而言，FDA批准的单克隆抗体的年度成本（aducanumab的$ 28,000，李卡纳姆单抗$ 56,000）的费用是高昂的，并且没有人相信Donanemab将会大得多[9，12]。因此，迫切需要迅速开发，测试和批准负担得起的和可容忍的药物来治疗广告，通过预防或减慢疾病进展，可以对患者和看护人表现出有意义的好处。最近，由于已经建立了药物的安全性[19，20]，因此已经推动研究重新利用现有的FDA批准药物来治疗和/或预防AD。磷酸二酯酶抑制剂是一种类型的药物。磷酸二酯酶5抑制剂（PDE5I）西地那非和他达拉非属抑制剂属于一类药物，由于其血管舒张特性，最初是作为降压药和抗高级药物开发的。然而，它们已被FDA批准其他几种迹象：勃起功能障碍（ED），良性前列腺增生（BPH）和肺动脉高压（PHTN）[21]。在二十多年来，鼠模型中PDE5I的临床前功能研究表明，学习和记忆方面有希望的好处。这些研究对PDE5I的班级影响提供了支持，以在健康和患病人群中为男性和女性提供多种认知领域的益处[22-34]。然而，在AD研究中使用的临床前模型的结果与人类临床试验的结果之间的历史不一致，这可能是由于各种模型与人类之间蛋白质亚型的区域分布和大脑中的同工型的差异的结果，突出了