XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRowley
收回的上诉：剑桥北站以北的土地，剑桥
1990 年城镇乡村规划法 – 第 78 条 BROOKGATE LAND LIMITED 代表 CHESTERTON PARTNERSHIP 在剑桥北站以北土地提出上诉，剑桥申请编号：22/02771/OUT 此决定由住房、规划和建筑安全国务部长 Lee Rowley MP 代表国务大臣做出。1.受国务大臣指示，我已考虑了 Lesley Coffey BA(Hons) BTP MRTPI 的报告，该报告于 2023 年 6 月 6 日起就您的客户对南剑桥郡区议会未能裁定您的客户混合规划许可申请的上诉进行了公开的当地调查，该申请涉及 a) 一份概要申请（除通道和景观美化外保留所有事项）用于建造三个新的住宅区，最多可提供 425 个住宅单元，并在一楼提供灵活的 E 类和 F 类用途（不包括 E 类 (g) (iii)）；以及两栋商业建筑，用于用途类别 E(g) i（办公室）、ii（研究和开发），在底层提供灵活的 E 类和 F 类用途（不包括 E (g) (iii) 类），以及建造地下室用于停车和建筑服务、汽车和自行车停车场以及基础设施工程和拆除现有结构；以及 b) 一份完整的申请，用于建造三栋商业建筑，用于用途类别 E(g) i（办公室）ii（研究和开发），在底层提供灵活的 E 类和 F 类用途（不包括 E (g) (iii) 类），以及相关的汽车和自行车停车场、多层汽车和自行车停车场，以及建造地下室用于停车和建筑服务、汽车和自行车停车场以及相关的景观美化、基础设施工程和拆除现有结构，符合申请编号。22/02771/OUT，日期为 2023 年 6 月 14 日。
社论：BCIS：儿童的研发
数百万患有严重神经系统障碍的儿童与世界建立联系的能力有限，剥夺了他们的基本权利。大脑计算机界面（BCIS）是一种快速发展的潜在解决方案。尽管BCI技术和设计方面取得了进展以及良好的需求，但孩子们几乎完全忽略了BCI研究。这正在发生变化，该研究主题提供了具体的例子，说明了小儿BCI快速新兴领域的基本问题。面向患者的方法对于满足儿科种群需求的BCI的设计至关重要。与以患者为导向的设计相符，Rowley等。将功率流动性确定为严重神经残疾儿童家庭的一个共同目标。他们证明了临床小儿BCI计划组织试验临床试验的能力，将简单，实用的BCI系统与已建立的功率流动培训技术相结合。得到参与者家庭的认可，其结果证明了这种方法的可行性，并提供了有望推动未来研究的功能性能的证据。BCI与其他辅助技术的杂交是一种良好的策略，可最大程度地提高性能和实际影响。尽管很容易想象这种技术的引人注目的用途，但迄今为止，儿童的研究受到限制。填补了这一差距，墨西岛和亚当斯对基于混合EEG的BCI系统进行了广泛的审查，从有复杂需求的儿童及其家人的角度来看。Jadavji等。包括> 40项相关研究，它们描述了混合BCIS设计的多种策略，包括选择系统和范式元素，这些策略有望为未来的研究提供信息，并可以帮助将现代的杂交方法带入小儿BCI。使用BCI用于临床康复是一个快速发展的研究领域，与小儿种群特别相关。例如，即使在半脑膜大脑麻痹的儿童中发现了可比的负担，所有关于中风引起的偏瘫的BCI的研究都集中在成年人群上。迈出了缩小差距的第一步是将BCI与围产期卒中和半肢体的一组儿童组合BCI与功能性电刺激（BCI-FES）相结合的第一个初步试验。确认患有较大脑病变的儿童操作简单的BCI系统以及配对运动EEG信号的可耐受性，并在paretic肢中执行功能运动。第2阶段临床试验似乎处于直接状态。
北安普敦郡理事会社区战略2024 ...
前言 - 议员马克·罗利（Mark Rowley） - 住房，社区执行成员，并升级北安普敦郡的自愿，社区和社会企业部门（VCSE）对我们地区的生活至关重要。我们的志愿组织和社区组织以及当地团体有助于联系社区，支持个人，提供服务并将人们聚集在一起。该部门具有创新，动态和足智多谋。它不仅填补了公共服务之间的空白；这通常是人们寻求友谊，支持并回到当地的第一个呼吁。这就是为什么它如此多样化的原因。短语VCSE的真正含义是什么？各种形状和规模的自愿和社区团体，现在由新兴的社会企业领域加入。在过去的几年中，他们看到了巨大的变化，即积极的和负面的变化。大流行，财务挑战和生活成本危机促使该行业内部重新聚焦，重新研究正在交付和实现的目标，需要什么以及愿望是什么。质量和可持续性不仅对于生存而言至关重要，而且对于蓬勃发展。关系发生了变化，但是那些出现的人比以往任何时候都更加强大，在跨部门和跨部门之间进行了更多的协作，以及对志愿和社区团体的更高认可和评估。是什么使我们在北安普敦郡的自愿和社区团体如此特别。一组志愿者，员工，朋友和邻居不懈地努力建立自己的当地社区，并帮助最脆弱的人，处于危险之中和有需要的人。，我们从不需要更多。持续的公共部门紧缩，大流行的巨大影响，生活成本，经济，人口和社会压力是前所未有的。自愿和社区团体最适合应对这些挑战，并且最好在正确的时间在我们社区的核心在正确的位置做出回应。，但他们不能独自这样做，也不应该只给他们钱来回应。作为一个新的和发展中的理事会，我们希望培养和促进一种新的精神和文化，以跨部门和社区共同努力，一种基于优势和资产的方法，我们所有人都有做出的贡献，并且资源和技能的共同，均等，透明。作为综合护理系统（IC）的一部分，我们的新地方开发计划试图推动这种工作方式，通过四个社区福利论坛和七个当地伙伴关系，将公共服务，居民以及志愿者以及社区团体和本地企业召集在一起，以实现积极的改变。和该行业可以在帮助塑造，影响和实现我们对北安普敦郡的50个野心的愿景方面发挥重要作用。我们面临的挑战是新的机会，但是我们需要足够勇敢地改变我们的工作方式，打破孤岛和部门的障碍并建立互惠互利的关系。这就是为什么我们制定了这种策略的原因。不仅仅是“ VCSE”，这是我们所有人实现共同目标的愿景。我很高兴北安普敦郡理事会继续投资于自愿，社区和社会企业部门，不仅保持了近年来的资金水平，而且还提高了
伦理学对人工智能有何看法 - ART Tor Vergata
关于人工智能 (AI) 伦理的争论十分激烈，涉及多个方面。一些作者指出了人工智能系统的设计、使用和部署方面的伦理问题，以及它们对商业和社会的影响 (Coeckelbergh, 2021 ; Martin, 2019 ; Tollon, 2021 )。其他人则讨论了应赋予机器什么样的道德地位 (Awad et al., 2019 ; Smith & Vickers, 2021 )，以及在没有明确一方对人工智能系统所执行的操作负责的情况下如何处理“责任差距” (Orr & Davis, 2020 )。其他贡献者讨论了人机交互 (Losbichler & Lehner, 2021 ; Miller, 2019 )、隐私保护 (Guha et al., 2021 ; McStay, 2020 ) 所带来的挑战，或对特定领域（如商业战略）的影响。后者的一个例子是 Callanan 等人（2021 年），他们专注于数据挖掘和自动预测策略。这些文献的不断增长可以归因于人工智能和 4.0 革命工具在商业和整个社会日常生活中的不断普及（Schwab，2016 年；世界经济论坛，2023 年）。虽然这些技术及其改进从许多角度来看都是有益的，但它们也不可避免地引起我们对它们可能引起的问题和担忧的关注。鉴于人工智能伦理中的主题和观点的数量和多样性，对这一庞大的知识体系进行系统化是一项特别可取的贡献。因此，许多有价值的努力都致力于获得文献的净系统化。然而，他们中的大多数倾向于将重点放在对与特定领域相关的伦理问题进行分类（Borges 等人，2021 年；Hunkenschroer 和 Luetge，2022 年；Morley 等人，2020 年）或指导原则（Jobin 等人，2019 年；Khan 等人，2021 年）。但这些贡献未能提出处理这些问题的解决方案，或者即使提出了，也忽略了对支撑这些问题的伦理方法的任何分析。这种分析很重要，因为它代表了学术研究和商业实践之间的桥梁，利用人工智能技术改善社会和人类福祉。此外，通过理解潜在的道德哲学，我们可以就人工智能伦理进行更有意义、更连贯的讨论，它可以帮助我们识别和解决现有方法中的弱点，使它们更有效地应对人工智能复杂的伦理挑战。出于这些原因，本文进行了系统的文献综述，以调查普遍存在的担忧、拟议的解决方案和突出的伦理方法，旨在加强解决人工智能伦理中伦理问题的方式。因此，本文所述的工作实现了三重目的。首先，它确定了人工智能文献中最相关的伦理问题。其次，它描述了现有学术文献中处理这些问题的主要建议和解决方案。第三，本文探讨了这些解决方案所基于的伦理方法。为了实现这些目标，本文遵循系统文献综述的方法，分析了 1986 年至 2021 年 12 月 31 日的 309 篇文章。本文围绕 Rowley 和 Slack (2004) 建议的阶段进行：(i) 给出主题的基本定义；(ii) 阐明为什么该主题令人感兴趣；(iii) 阐述已经对该主题进行了哪些研究；(iv) 清晰地总结从文献综述中得出的研究机会和目标。按照这种结构，第 2 节简要介绍了人工智能伦理的定义和重要性。然后，它讨论了现有的关于人工智能伦理的评论，以确定研究差距。接下来是对本文采用的协议、搜索、标准和质量评估的分析。第 3 节对样本中的 309 篇学术文章进行了定量和主题分析，描述了在文献中发现的管理人工智能相关伦理问题的解决方案。它还考察了——作为文献中的一项新内容——道德
对教师的更高期望是不够的：如何迈出社会情感教师培训的下一个重要一步
Adkins，T.，Luyten，P。，＆Fonagy，P。（2018）。 对家庭思想的发展和初步评估：寄养父母的基于心理的心理教育计划。 儿童和家庭研究杂志，27（8），2519–2532。 https：// doi。 org/10.1007/s10826-018-1080-X Allen，J.G。，＆Fonagy，P。（2006）。 基于心理化的治疗手册。 John Wiley＆Sons。 贝克，J。 A.，Clark，T。P.，Crowl，A。，＆Carlson，J。S.（2009）。 权威教学对儿童学校适应的影响。 School International，30（4），374–382。 https://doi.org/10.1177/0143034309106945 Bank Street教育学院。 （2021）。 学术课程：儿童通识教育。 https：//graduate.bank-setwor.edu/academics/academic-programs/childhood-general-education/ Bateman，A。，＆Fonagy，P。（2012年）。 心理健康实践中心理化的手册（第二版）。 美国精神病学会出版。 Behr，H。，＆Hearst，L。（2018）。 Gruppenanalytische心理治疗[组分析心理治疗]。 Westarp。 Bion，W。R.（1970）。 注意力和解释。 tavistock。 Bion，W。R.（1991）。 在小组和其他论文中的经验。 Routledge。 Bowlby，J。 （1969）。 附件和损失（第1卷）。 基本书籍。 Bowlby，J。 （1973）。 依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。 pimlico。 （2012）。 （2013）。Adkins，T.，Luyten，P。，＆Fonagy，P。（2018）。对家庭思想的发展和初步评估：寄养父母的基于心理的心理教育计划。儿童和家庭研究杂志，27（8），2519–2532。https：// doi。org/10.1007/s10826-018-1080-X Allen，J.G。，＆Fonagy，P。（2006）。基于心理化的治疗手册。John Wiley＆Sons。 贝克，J。 A.，Clark，T。P.，Crowl，A。，＆Carlson，J。S.（2009）。 权威教学对儿童学校适应的影响。 School International，30（4），374–382。 https://doi.org/10.1177/0143034309106945 Bank Street教育学院。 （2021）。 学术课程：儿童通识教育。 https：//graduate.bank-setwor.edu/academics/academic-programs/childhood-general-education/ Bateman，A。，＆Fonagy，P。（2012年）。 心理健康实践中心理化的手册（第二版）。 美国精神病学会出版。 Behr，H。，＆Hearst，L。（2018）。 Gruppenanalytische心理治疗[组分析心理治疗]。 Westarp。 Bion，W。R.（1970）。 注意力和解释。 tavistock。 Bion，W。R.（1991）。 在小组和其他论文中的经验。 Routledge。 Bowlby，J。 （1969）。 附件和损失（第1卷）。 基本书籍。 Bowlby，J。 （1973）。 依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。 pimlico。 （2012）。 （2013）。John Wiley＆Sons。贝克，J。A.，Clark，T。P.，Crowl，A。，＆Carlson，J。S.（2009）。 权威教学对儿童学校适应的影响。 School International，30（4），374–382。 https://doi.org/10.1177/0143034309106945 Bank Street教育学院。 （2021）。 学术课程：儿童通识教育。 https：//graduate.bank-setwor.edu/academics/academic-programs/childhood-general-education/ Bateman，A。，＆Fonagy，P。（2012年）。 心理健康实践中心理化的手册（第二版）。 美国精神病学会出版。 Behr，H。，＆Hearst，L。（2018）。 Gruppenanalytische心理治疗[组分析心理治疗]。 Westarp。 Bion，W。R.（1970）。 注意力和解释。 tavistock。 Bion，W。R.（1991）。 在小组和其他论文中的经验。 Routledge。 Bowlby，J。 （1969）。 附件和损失（第1卷）。 基本书籍。 Bowlby，J。 （1973）。 依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。 pimlico。 （2012）。 （2013）。A.，Clark，T。P.，Crowl，A。，＆Carlson，J。S.（2009）。权威教学对儿童学校适应的影响。School International，30（4），374–382。 https://doi.org/10.1177/0143034309106945 Bank Street教育学院。 （2021）。 学术课程：儿童通识教育。 https：//graduate.bank-setwor.edu/academics/academic-programs/childhood-general-education/ Bateman，A。，＆Fonagy，P。（2012年）。 心理健康实践中心理化的手册（第二版）。 美国精神病学会出版。 Behr，H。，＆Hearst，L。（2018）。 Gruppenanalytische心理治疗[组分析心理治疗]。 Westarp。 Bion，W。R.（1970）。 注意力和解释。 tavistock。 Bion，W。R.（1991）。 在小组和其他论文中的经验。 Routledge。 Bowlby，J。 （1969）。 附件和损失（第1卷）。 基本书籍。 Bowlby，J。 （1973）。 依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。 pimlico。 （2012）。 （2013）。School International，30（4），374–382。https://doi.org/10.1177/0143034309106945 Bank Street教育学院。（2021）。学术课程：儿童通识教育。https：//graduate.bank-setwor.edu/academics/academic-programs/childhood-general-education/ Bateman，A。，＆Fonagy，P。（2012年）。心理健康实践中心理化的手册（第二版）。美国精神病学会出版。Behr，H。，＆Hearst，L。（2018）。Gruppenanalytische心理治疗[组分析心理治疗]。Westarp。 Bion，W。R.（1970）。 注意力和解释。 tavistock。 Bion，W。R.（1991）。 在小组和其他论文中的经验。 Routledge。 Bowlby，J。 （1969）。 附件和损失（第1卷）。 基本书籍。 Bowlby，J。 （1973）。 依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。 pimlico。 （2012）。 （2013）。Westarp。Bion，W。R.（1970）。注意力和解释。tavistock。Bion，W。R.（1991）。在小组和其他论文中的经验。Routledge。Bowlby，J。（1969）。附件和损失（第1卷）。基本书籍。Bowlby，J。（1973）。依恋和损失（第2卷）：分离，愤怒和焦虑。pimlico。（2012）。（2013）。Brown，P.M。，Corrigan，M。W.和Higgins-d'Alessandro，A。亲社会教育手册。Rowman＆Littlefield Publishers。Cantrell，S。和Kane，T。J.确保有效教学的公平可靠措施：最终从大都会研究的三年研究中提出发现。https://usprogram.gatesfoundation.org/-/media/dataimport/resources/pdf/2016/12/met-en- suring-fair-and-reliable-measures-practitioner-brief.pdf CASEL.（2021）。什么是SEL？https://casel.org/what-is-sel/ Cassidy，J。，＆Shaver，P。R.（eds。）。（2016）。依恋手册：理论，研究和临床应用。吉尔福德出版社。Cohen，J。 （2021）。 学校的安全与暴力：研究和临床理解，趋势和改进策略。 iNational的应用心理分析研究杂志，18（3），252–263。 https://doi.org/10.1002/aps.1718 Corcoran，R。P.，Cheung，A。C. K.，Kim，E。，＆Xie，C。（2018）。 有效的基于学校的社会和情感学习计划，用于改善学术成就：对50年研究的系统评价和荟萃分析。 教育研究评论，25，56-72。 https://doi.org/10.1016/j.edurev.2017.12.001 Cornell，D。和Huang，F。（2016）。 权威的学校气候和高中生风险行为：学生自我报告的横断面分析。 青年和青春期杂志，45（11），2246–2259。 https://doi.org/10.1007/ S10964-016-0424-3 Dever，B.V。，＆Karabenick，S。A. （2011）。Cohen，J。（2021）。学校的安全与暴力：研究和临床理解，趋势和改进策略。iNational的应用心理分析研究杂志，18（3），252–263。https://doi.org/10.1002/aps.1718 Corcoran，R。P.，Cheung，A。C. K.，Kim，E。，＆Xie，C。（2018）。 有效的基于学校的社会和情感学习计划，用于改善学术成就：对50年研究的系统评价和荟萃分析。 教育研究评论，25，56-72。 https://doi.org/10.1016/j.edurev.2017.12.001 Cornell，D。和Huang，F。（2016）。 权威的学校气候和高中生风险行为：学生自我报告的横断面分析。 青年和青春期杂志，45（11），2246–2259。 https://doi.org/10.1007/ S10964-016-0424-3 Dever，B.V。，＆Karabenick，S。A. （2011）。https://doi.org/10.1002/aps.1718 Corcoran，R。P.，Cheung，A。C. K.，Kim，E。，＆Xie，C。（2018）。有效的基于学校的社会和情感学习计划，用于改善学术成就：对50年研究的系统评价和荟萃分析。教育研究评论，25，56-72。https://doi.org/10.1016/j.edurev.2017.12.001 Cornell，D。和Huang，F。（2016）。 权威的学校气候和高中生风险行为：学生自我报告的横断面分析。 青年和青春期杂志，45（11），2246–2259。 https://doi.org/10.1007/ S10964-016-0424-3 Dever，B.V。，＆Karabenick，S。A. （2011）。https://doi.org/10.1016/j.edurev.2017.12.001 Cornell，D。和Huang，F。（2016）。权威的学校气候和高中生风险行为：学生自我报告的横断面分析。青年和青春期杂志，45（11），2246–2259。https://doi.org/10.1007/ S10964-016-0424-3 Dever，B.V。，＆Karabenick，S。A.（2011）。权威教学对所有学生是否有益？教学风格对兴趣和成就的影响的多层次模型。学校心理学季刊，26（2），131–144。https://doi.org/10.1037/ A0022985 Dietrich，L。（2019）。 教学风格如何预测学校的气候。 在D. Zimmermann，U。Fickler-Stang，L。Dietrich和K. Wei-Land（编辑。编辑） ），与社会心理受损儿童和青少年的教学和关系工作的专业化（pp。 107–117）。 Verlag Julius Klinkhardt。 Dietrich，L。和Cohen，J。 （2019）。 了解课堂欺凌气候：学生体内的作用，重新履行和教学质量。 国际欺凌预防杂志，3（1），34-47。 https://doi.org/10.1007/ S42380-019-000-X Dietrich，L。，＆Zimmermann，D。（印刷中）。 学生可以评估教师教学和关系质量的质量吗？ 方法论三角剖分[学生可以评估教师教学和关系工作的质量吗？ 方法学三角剖分]。 提交出版。 特殊教育支持。 Dietrich，L.，Zimmermann，D。和Hofman，J。 （2021）。 与“差异”学生在教室中教师关系的重要性：对九所柏林中学的多层次审核分析。 欧洲特殊需要教育杂志，36（3），408–423。 https://doi.org/10.1080/08856257.2020.1755931 Durlak，J. （eds。）。 （2015）。https://doi.org/10.1037/ A0022985 Dietrich，L。（2019）。教学风格如何预测学校的气候。在D. Zimmermann，U。Fickler-Stang，L。Dietrich和K. Wei-Land（编辑。），与社会心理受损儿童和青少年的教学和关系工作的专业化（pp。107–117）。Verlag Julius Klinkhardt。Dietrich，L。和Cohen，J。（2019）。了解课堂欺凌气候：学生体内的作用，重新履行和教学质量。国际欺凌预防杂志，3（1），34-47。https://doi.org/10.1007/ S42380-019-000-X Dietrich，L。，＆Zimmermann，D。（印刷中）。 学生可以评估教师教学和关系质量的质量吗？ 方法论三角剖分[学生可以评估教师教学和关系工作的质量吗？ 方法学三角剖分]。 提交出版。 特殊教育支持。 Dietrich，L.，Zimmermann，D。和Hofman，J。 （2021）。 与“差异”学生在教室中教师关系的重要性：对九所柏林中学的多层次审核分析。 欧洲特殊需要教育杂志，36（3），408–423。 https://doi.org/10.1080/08856257.2020.1755931 Durlak，J. （eds。）。 （2015）。https://doi.org/10.1007/ S42380-019-000-X Dietrich，L。，＆Zimmermann，D。（印刷中）。学生可以评估教师教学和关系质量的质量吗？方法论三角剖分[学生可以评估教师教学和关系工作的质量吗？方法学三角剖分]。提交出版。特殊教育支持。Dietrich，L.，Zimmermann，D。和Hofman，J。（2021）。与“差异”学生在教室中教师关系的重要性：对九所柏林中学的多层次审核分析。欧洲特殊需要教育杂志，36（3），408–423。https://doi.org/10.1080/08856257.2020.1755931 Durlak，J. （eds。）。 （2015）。https://doi.org/10.1080/08856257.2020.1755931 Durlak，J.（eds。）。（2015）。A.，Domitrovich，C。E.，Weissberg，R。P.和Gullotta，T。P.社会和情感学习手册：研究和实践。吉尔福德出版社。Espelage，D。和Cohen，J。（2020）。在学校感到安全。马萨诸塞州剑桥：哈佛教育出版社。 Ferguson，R。F.，Phillips，S。F.，Rowley，J。F. S.和Friedlander，J。W.（2015）。 教学的影响 - 贝隆德标准化考试成绩：参与，思维方式和代理 - 对16,000个六年级至九年级教室的研究。 https：//www.hks.har- vard.edu/publications/influence-teaching-beyond-sandard-test-test-test-scores-engence-mindsetsetsetsetsetsetsetsetsetsetsets-and-gangy fonagy，P。，＆Allison，＆Allison，＆Allison，E。（2012）。 什么是心理化？ 该概念及其在发展研究和社会认知神经科学中的基础。 在N. Midgley和I. Vrouva中（编辑。 ），关注孩子：基于心理化的孩子，年轻人及其家人的干预措施（pp。 11–34）。 Routledge。马萨诸塞州剑桥：哈佛教育出版社。Ferguson，R。F.，Phillips，S。F.，Rowley，J。F. S.和Friedlander，J。W.（2015）。教学的影响 - 贝隆德标准化考试成绩：参与，思维方式和代理 - 对16,000个六年级至九年级教室的研究。https：//www.hks.har- vard.edu/publications/influence-teaching-beyond-sandard-test-test-test-scores-engence-mindsetsetsetsetsetsetsetsetsetsetsets-and-gangy fonagy，P。，＆Allison，＆Allison，＆Allison，E。（2012）。什么是心理化？该概念及其在发展研究和社会认知神经科学中的基础。在N. Midgley和I. Vrouva中（编辑。），关注孩子：基于心理化的孩子，年轻人及其家人的干预措施（pp。11–34）。Routledge。
反义寡核苷酸的强大世界：从实验室到临床
对生物机制的理解使得开发第一种靶向疗法成为可能。这些疗法最初针对的是导致疾病或与疾病特别相关的蛋白质。对 ER 在乳腺癌中的作用的理解以及对其阻断机制的识别推动了针对所谓“激素依赖性”乳腺癌（ER 阳性、雌激素受体阳性）的激素疗法的开发。他莫昔芬现在是 ER 阳性乳腺癌的标准治疗方法。它通过竞争性抑制雌二醇与其受体的结合起作用（Jordan，2003 年）。针对特定表位的单克隆抗体也构成了一类非常重要的靶向疗法。它们彻底改变了哮喘等炎症性疾病的治疗（Pelaia 等人，2017 年）。然而，对导致疾病的基因变异的识别为使用靶向疗法提供了主要动力。例如，相互易位t(9; 22)，即费城染色体，是慢性粒细胞白血病 (CML) 的标志。因此，t(9;22) 易位最先用于确诊 CML (Heisterkamp 等，1990 年；Rowley，1973 年)。这种易位会产生异常的融合基因 (BCR-ABL)。由此产生的 BCR-ABL 融合蛋白由于其组成性酪氨酸激酶活性而具有致癌特性 (Lugo、Pendergast、Muller 和 Witte，1990 年)。与蛋白激酶催化位点结合的 ATP 竞争性抑制剂的开发导致了一种特异性疗法：伊马替尼或 Gleevec ®，从而彻底改变了 CML 和其他疾病的治疗方式 (Kantarjian 和 Talpaz，2001 年)。同样，致癌 NTRK（神经营养性原肌球蛋白相关激酶）融合基因的鉴定最近导致了特异性抑制剂（larotrectinib 或 Vitrakvi ®、entrectinib 或 Rozlytrek ®）的开发，用于治疗成人和儿童的 NTRK 阳性癌症（Cocco、Scaltriti & Drilon，2018 年）。在肿瘤学中，针对复发性点突变的特异性抑制剂也得到了广泛开发（Martini、Vecchione、Siena、Tejpar & Bardelli，2012 年；Skoulidis & Heymach，2019 年）。在某些情况下，会产生很少或根本不产生蛋白质。胰岛素就是这种情况，胰岛素依赖型糖尿病（I 型）患者缺乏这种酶。患者接受胰岛素疗法治疗，通过施用替代蛋白质来忠实重现胰岛素生理分泌的效果。 1982 年，第一种人类胰岛素蛋白上市，开创了一种新模式：可以修改激素蛋白的序列，使其药代动力学特性与患者的生理需求相匹配（McCall & Farhy，2013 年）。除了这些“蛋白质特异性”疗法外，还开发了针对 DNA（脱氧核糖核酸）的方法。至于蛋白质，最初的治疗尝试是基于对 DNA 的整体改变，例如通过使用烷化剂。这些药物会诱导非特异性共价键的产生，从而产生 DNA 加合物。它们会破坏复制和转录，这解释了它们在癌症治疗中的用途（Noll、Mason 和 Miller，2006 年）。插入也是小平面分子与 DNA 的一种特殊结合模式。它们会改变 DNA 的构象，破坏 DNA 和 RNA 聚合酶的活性（Binaschi、Zunino 和 Capranico，1995 年）。靶向 DNA 的分子并不局限于肿瘤学应用。例如，甲氨蝶呤是一种在细胞周期 S 期抑制核酸合成的抗代谢物，它已经取代了传统上使用的银盐用于治疗类风湿性关节炎（Browning、Rice、Lee 和 Baker，1947 年）。除了这些以非特异性方式与 DNA 相互作用的分子之外，人们还设想了针对性策略，以纠正导致疾病的有害基因。这种方法被称为基因疗法（Kaufmann、Büning、Galy、Schambach 和 Grez，2013 年）。一个非常有前景的例子（正在申请上市许可 [MA]）涉及治疗 β 地中海贫血症，这是一种血红蛋白遗传性疾病。在这里，患者的干细胞被分离并被改造以替换有害基因，这样它们就可以产生正常的血红蛋白。然后将改造后的细胞注射回患者体内（Cavazzana-Calvo 等人，2010 年；Thompson 等人，2018 年）。这些令人惊叹的方法可以用于治疗许多疾病，包括糖尿病，尽管它们的实施非常复杂。最后，长期以来被认为是简单中间分子的 mRNA 最近已成为感兴趣的治疗靶点。 mRNA 是精细转录和转录后调控的位点，与许多疾病有关。因此，近年来 RNA 分子也受到关注，因为这些分子与蛋白质和 DNA 一样，是开发靶向疗法的候选分子（Disney、Dwyer 和 Childs-Dis-ney，2018 年）。第一种反义寡核苷酸 (ASO) 就是在这种背景下出现的。ASO 是单链合成 RNA 或 DNA 分子，平均长度为 12 至 25 个核苷酸。它们的序列与其靶标的序列互补，以确保特异性。因此，ASO 的序列由其靶标的序列决定。此外，这些分子可以定位在细胞质和细胞核中，从而可以到达细胞质和/或细胞核靶标（参见 Potaczek、Garn、Unger 和 Renz，2016 年的综述）。 ASO 经过化学改性，免受核酸酶的作用（否则会降解它们），并允许它们穿过质膜而无需矢量化。根据这些变化，ASO 可分为三代（如下所述）（图 1）。ASO 的化学性质很重要，因为它决定了其作用方式（降解目标 RNA 或掩盖位点而不降解）。因此，ASO 可以进行广泛的调节，