XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemRucaparib
PARP抑制剂在前列腺癌中，是时候进行组合了吗？
摘要：尽管结局有几种改善，但转移性前列腺癌仍然致命。同源重组修复（HRR）途径的改变与更具侵略性疾病有关。Olaparib和Rucaparib是两个多聚ADP-核糖聚合酶（PARP）抑制剂，已获得了几个国家当局的批准，因为它们对具有抗cast割的前列腺癌的患者的抗肿瘤作用，这些抗肿瘤效应具有携带HRR基因的伴有HRR基因改变的癌症，特别是BRCA2。最近，已经假设新的激素疗法（NHTS）和PARP抑制剂（PARPI）可以具有协同的作用，并且独立于HRR缺乏症。本综述建议讨论用作单一疗法或与NHT结合的PARPI的优势和缺点，以及是否需要分子选择。
安全性和有效性数据摘要（SSED）
I.一般信息设备通用名称：下一代测序肿瘤学面板，躯体或种系变体检测系统设备商品名称名称：FoundationOne®Liquid®液体CDX（F1液体CDX）设备设备Procode：PQP申请人的姓名和地址：Foundation Medicine，Inc。150 Second Street Cambridge，MA 02141 PANES offection of Speeption in Nosepright（NONES opply）applays intepration：002141 applays inters applyes iplessive intression：000年次数：PMA批准（S） FDA批准通知：2021年7月15日，FoundationOne®液体CDX于2020年8月26日获得批准，作为BRCA1的同伴诊断和BRCA2的转移性抗性前列腺癌（MCRPC）患者的诊断，这些患者可能会受益于用Rubraca®（Rucaparib）和EGFR Actistitation Mutination Intration Intration Intration Intration Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry Intry ins in and intry ins intry ins intry ins in and insut in-e untuc sut suty 5及，高级和转移性非小细胞肺癌（NSCLC）可能会从IRESSA®（Gefitinib），Tagrisso®（Osimertinib）和Tarceva®（Erlotinib）中受益。On October 26, 2020 the FoundationOne ® Liquid CDx test was approved as a companion diagnostic for BRCA1 and BRCA2 alterations in epithelial ovarian cancer for patients who may benefit from treatment with RUBRACA ® (rucaparib), ALK rearrangements in non-small cell lung cancer for patients who may benefit from treatment with ALECENSA® (alectinib), and PIK3CA mutations patients with breast cancer who may benefit从Piqray®（Alpelisib）处理。在2020年11月6日，TheFoundationOne®液体CDX测试被批准为MCRPC患者的BRCA1，BRCA2和ATM改变的同伴诊断，这些患者可能会因使用Lynparza®（Olaparib）治疗而受益匪浅。支持先前批准的指示的SSED可以在CDRH网站上找到。当前的补充剂被提交以扩展FoundationNone®LiquidCDX测试的指示，作为下表中列出的指示的伴侣诊断。在此PMA补充提交中寻求新的指示。肿瘤型生物标志物检测到的治疗非小细胞肺癌（NSCLC）符合单核苷酸变体（SNV）和导致EXON 14 SKEING EXON SKEINGTABRECTA®（CAPMATINIB）
靶向卵巢癌的同源重组缺乏症：parp抑制剂：影响整体生存的合成致命策略
简单的摘要：癌症治疗的合成致死性方法涉及将事件结合起来引起癌细胞死亡。使用这种策略，在治疗同源重组修复（HRR）途径缺陷的卵巢癌的女性方面已经取得了重大进展。由于HRR途径有缺陷，由于基因（例如BRCA1或BRCA2）的突变或表观遗传变化，细胞无法再精确地修复双链断裂（DSB）。利用这种弱点，对修复单链断裂（SSB）的聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）的药理抑制作用会导致HRR有缺陷的细胞中的合成致死性。PARP抑制剂（PARPIS），包括Olaparib，Niraparib和Rucaparib，被批准用于卵巢癌女性的临床管理。理解和克服对PARPIS的抵抗力的问题，扩展了这些策略，以使更多的患者受益，并将PARPI与其他药物（包括免疫疗法）相结合，在当今的领域中是很高的优先事项。
PARP抑制剂相关的出血：实时...
聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）是介导DNA修复的重要因素，可以将其与其他DNA修复蛋白结合使用以修复DNA损伤（1）。PARP抑制剂（PARPIS）是某些癌症（例如卵巢癌，乳腺癌，胰腺癌和前列腺癌）最有希望的PARP靶向药物之一（2-5）。2014年，世界第一个Parpi Olaparib被美国食品药品监督管理局（FDA）批准，以治疗乳房，卵巢，胰腺和前列腺癌（6，7）。此后，Rucaparib和Niraparib在2016年和2017年（8）均连续出现。到目前为止，与Talazoparib一起，FDA批准了四种针对PARP的药物进行营销。然而，它们的广泛使用会诱导一些与药物相关的不良反应。PARPI的不良反应包括血液学毒性（9，10），胃肠道毒性（11）等，每种药物也具有其特定的毒性。如表1（12-16）所总结，贫血，疲劳/弱势和恶心是所有parpis的三个常见不良反应。对于Niraparib，血小板减少症是一个常见的不良事件，任何等级的比例均为61.3％，≥3级为33.8％（13）。其他研究还指出，塔拉唑巴位与频繁≥3级血液学不良事件之间的关联（贫血39％，中性粒细胞减少21％，血小板减少15％）（17）（17）。最近，使用Niraparib单一疗法的患者报告了由于胃出血而导致的死亡（18）。这表明出血可能是parpis的严重但不可忽略的不良反应。现实世界的证据仍然有限。胃肠道毒性也是所有parpis的常见不良反应，因为在用Olaparib治疗的260名患者中，有152例（77.7％）在用Niraparib治疗的367名患者中，有270名（74％）接受Niraparib（13）和280例（75％）（75％）（75％）（75％）患者（142）患者（14％）。但是，单个病例报告可能不足以评估PARPI治疗与这种罕见的不良影响之间的关联。此外，尚不清楚与出血相关的不良事件是否发生在其他parpis后发生。因此，我们通过使用FAERS数据库来表征和评估与PARPIS相关的与出血相关的不良事件进行表征和评估。
聚 ADP 核糖聚合酶 (PARP) 抑制剂方案治疗铂敏感型卵巢癌的随机、双盲、III 期对照试验：系统评价和网络荟萃分析方案
方法：我们计划进行一项网络荟萃分析，其中包括对铂敏感型卵巢癌患者进行尼拉帕尼、鲁卡帕尼、奥拉帕尼或维利帕尼的随机、双盲、对照 III 期试验。主要结果是无进展生存期或总生存期。次要结果是治疗中出现的不良事件的 ≥ 3 级。将通过 PubMed、Embase、Cochrane 图书馆、ClinicalTrials.gov 和世界卫生组织 (WHO) 国际临床试验注册平台检索 1990 年至 2023 年期间的已发表和未发表的研究。我们将使用 STATA V.14.0 进行所有分析，并使用 RevMan 软件报告纳入研究中的偏倚风险。我们将使用 GRADEpro GDT 软件在线版本确定证据质量。这只是一份协议描述。结果和结论有待完成。本研究将基于已发表的研究，因为不会进行原始数据收集，因此无需进行正式的伦理评估。网络图和荟萃分析将用于比较所有 PARP 抑制剂。它们的排名将采用排名图、累积排名曲线下表面和平均排名。
原创文章 AMXI-5001，一种用于治疗人类癌症的新型双重 parp1/2 和微管聚合抑制剂
摘要：聚（ADP-核糖）聚合酶 (PARP) 近来已成为癌症抵抗多种抗癌剂（包括微管靶向剂和 DNA 损伤剂等化疗剂）的中心介质。本文介绍了 AMXI-5001，这是一种新型、高效双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，具有良好的代谢稳定性、口服生物利用度和药代动力学特性。通过生化分析确定了 AMXI-5001 的效力和选择性。体外评估了作为单一药物或与其他抗肿瘤药物联合使用的抗癌活性。在三阴性乳腺癌 (TNBC) 模型中评估了作为单一药物的体内抗肿瘤活性。AMXI-5001 对 PARP 和微管聚合的 IC50 抑制作用与临床 PARP 抑制剂（Olaparib、Rucaparib、Niraparib 和 Talazoparib）和强效聚合抑制剂（Vinblastine）相当。在体外，AMXI-5001 对多种人类癌细胞表现出选择性抗肿瘤细胞毒性，IC50 比现有的临床 PARP1/2 抑制剂低得多。AMXI-5001 在 BRCA 突变型和野生型癌症中均具有高度活性。AMXI-5001 可口服生物利用。AMXI-5001 在 BRCA 突变型 TNBC 模型中表现出显著的体内临床前抗肿瘤活性。口服 AMXI-5001 可诱导已建立的肿瘤完全消退，包括非常大的肿瘤。与单一药物（PARP 或微管）抑制剂或两种药物的组合相比，AMXI-5001 具有更优异的抗肿瘤效果。AMXI-5001 将很快进入临床试验测试，它代表了一种有前途的、新颖的同类首创的双重 PARP1/2 和微管聚合抑制剂，可通过一个分子提供连续和同步的一二连击癌症治疗。
PARP抑制剂和蛋白质与SLX4相互作用
PARP-1蛋白通过将XRCC1募集到修饰的DNA位置来参与单链断裂修复。当抑制PARP时，细胞依赖其他DNA修复机制，尤其是同源重组，以正确复制基因组信息，而无需进行致命性有丝线的风险。在具有同源重新组合的细胞中，例如BRCA1-或BRCA2突变的细胞，PARP抑制是致命的[1，2]。在2005年提供了这些描述后，合成致死性的概念出现，而PARP抑制剂（PARPI）的开发是为了治疗BRCA-Muthated患者，在该患者中，非癌细胞具有一个野生型等位基因，而癌细胞则是BRCA的定义，因此是特异性敏感的，因此具有特异性敏感性。几个PARPI已在临床上进行了研究，可用于治疗癌症患者（Olaparib，Rucaparib，Talazoparib，Niraparib和Veliparib（ABT-888））。有关PARPI的科学文献非常丰富（自2005年以来> 12,000篇论文），研究论文，临床试验和评论涉及有关作用机理，抗药性，临床活动以及新化合物的发展。最初认为PARPI的作用机理是对PARP1相关的单链破裂修复的“简单”抑制作用，随后出现更具毒性和更容易恢复的双链断裂。然而，真理要复杂得多，正如T. Helleday [3]已经讨论的那样，自从该出版物[4]开始。关于Parpi的许多知识仍然未知，它们的临床可能比今天所描述的要强。基于这些知识的工作促进了与PARPI活性和耐药机制有关的其他蛋白质的鉴定，并有助于发展与其他DNA相关蛋白（如RAD51 [5]和EZH2 [6]的药理抑制其他与DNA相关蛋白的相关策略[6]。特别是其他DNA修复的可能参与
恶性间皮瘤多药 II 期试验
第 2 阶段是治疗阶段。MiST 治疗方案将根据第 1 阶段的生物标志物检测结果针对分配给患者的治疗进行具体说明。具体药物如下：1. MiST1：针对 BRCA1/BAP1 阴性间皮瘤患者的 Rucaparib（600 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。2. MiST2：针对 p16INK4A 阴性间皮瘤患者的 Abemaciclib（200 mg，每日两次（BID），每 28 天一次），共 6 个周期。已停止招募。3. MiST3：Pembrolizumab 和 bemcentinib。没有特定的生物标志物要求。Bemcentinib 将每 21 天口服一次，共 8 个周期。在给药的前 3 天，剂量为 400 毫克（第 1、2 和 3 天）；从第 4 天开始，患者的每日剂量为 200 毫克。Pembrolizumab 将以 200 毫克的固定剂量通过静脉输注 (IV) 在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 8 个周期。- 已停止招募。4. MiST4：用于 PDL1 表达阳性间皮瘤患者的阿替利珠单抗和贝伐单抗。阿替利珠单抗将以 1200 毫克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药，贝伐单抗将以 15 毫克/千克的剂量通过静脉输注 (IV) 给药。两种药物都将在每 21 天的第 1 天给药，共 8 个周期。已停止招募。 5. MiST 5：Dostarlimab 和尼拉帕尼用于治疗铂敏感型复发性间皮瘤患者。尼拉帕尼将根据患者的体重和血小板计数每天给药一次。一个周期为 21 天，总共最多 35 个周期： 5.1. ≥77 公斤和 ≥150,000 μL 300 毫克（3 X 100 毫克胶囊） 5.2. <77 公斤或 <150,000 μL 200 毫克（2 X 100 毫克胶囊） Dostarlimab 将以固定剂量 500 毫克通过静脉输注给药，在每个 21 天周期的第 1 天给药，共 4 个周期。随后在每个 42 天周期的第 1 天通过静脉输注 1000 毫克，最长 24 个月。