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S1P血压2025-1-15_Biorxiv
标题：血源性鞘氨酸1-磷酸盐维持血管抗性和心脏功能。作者：Ilaria del Gaudio 1，Philippe Bonnin 2,3， *，Emilie Roy-wesiers 4，Estelle Robidel 1，Manuella Garcia 4，Coralyne Proux 4，Alexandre Boutigny 2，3 Anja Nitzsche 1, Stéphanie Baron 1, Olivia Lenoir 1, Pierre-Louis Tharaux 1, Maria-Christina Zennaro 1, Long N. N. NGUYEN 5, Daniel Henrion 4 and Eric Camerer 1, * Affiliations: 1 University Paris Cité, Paris Cardiovascular Research Center, Inserm U970, Paris, France; 2公共援助 - 巴黎公共援助 - 巴黎（AP-HP），临床生理学，拉里博西耶尔医院，巴黎法国巴黎，巴黎3级大学，巴黎大学，INSERM U1144，UFR DE PHARMACIE，PARNACIE，PARENCE，FRANCE，FRANCE； 4 Angers University，Mitovasc系，2（Carme），Angers University Hospital（Chu of Angers），CNRS，INSERM U1083，Angers，France，6 Yong Loo Lin医学院，新加坡新加坡大学，新加坡117596，新加坡，新加坡 * Lariboisière，《临床生理学服务》，第2卷，AmbroiseParé，75010 Paris，法国：Philippe.bonnin@aphp.fr Eric Camerer，ParisCité大学，Parcc，Parcc，Inserm U970，56 Rue Leblanc，F-75015 Paris，France，France，France;电话：+33（0）1 53 98 80 48;电子邮件：eric.camerer@inserm.fr
AAV9 介导的 SGPL1 基因转移在 S1P 裂解酶小鼠模型中的功效
简介鞘氨醇-1-磷酸裂解酶 1 ( SGPL1 ) 的双等位基因功能丧失突变导致鞘氨醇-1-磷酸裂解酶功能不全综合征 (SPLIS)，这是一种与非溶酶体鞘脂储存相关的罕见代谢紊乱 (1, 2)。该综合征于 2017 年首次被描述 (3, 4)。迄今为止已报告约 50 例 (5–10)。大多数患者表现出类固醇抵抗性肾病综合征 (SRNS)，并迅速发展为终末期肾病。肾病最常与局灶节段性肾小球硬化病理有关，包括侵袭性塌陷型。原发性肾上腺功能不全是第二大常见特征。中枢神经系统和周围神经系统缺陷可能包括发育迟缓或退化，伴有磁共振成像的特征性发现，约一半的病例与其他疾病特征同时发生或独立发生（1, 11）。T 细胞淋巴细胞减少症似乎是一种普遍特征，尽管某种程度的 T 细胞功能通常会持续存在。观察到的严重程度范围很广，一些受影响的个体在子宫内死亡，另一些在婴儿期死亡，而还有一些人在生命的头十年后期出现症状，并在支持性护理下活到成年。尚未建立治疗 SPLIS 的特定疗法。SGPL1 编码鞘氨醇磷酸裂解酶 (SPL)，该酶负责鞘脂代谢的最后一步（12）。SPL 催化磷酸化鞘氨醇碱基的不可逆降解，产生两种产物：长链醛和乙醇胺磷酸盐。生物活性鞘脂鞘氨醇-1-磷酸酯 (S1P) 是主要的 SPL 底物。S1P 是 G 蛋白偶联 S1P 受体 (S1PR) 的配体，参与控制肌动蛋白细胞骨架组织、细胞迁移和细胞存活 (13)。S1P 信号传导调节淋巴细胞运输、血管生成、炎症和其他生理过程 (14)。体内 SPL 失活会导致组织 S1P 水平显著升高，并导致上游鞘脂中间体积聚，例如
鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 信号在糖尿病诱发的 Wistar 大鼠认知能力下降中的作用 Jean Idrice Aymar Keletela 1,5 , Ghislain Louba
鞘氨醇-1-磷酸 (S1P) 信号在糖尿病引起的 Wistar 大鼠认知能力下降中的作用 Jean Idrice Aymar Keletela 1,5 , Ghislain Loubano-Voumbi 1,3 , Landry Martial Miguel 1 , Didier G. Tchatchouang Njilo 1 , Archange Michel Emmanuel Mboungou Malonga 1 , Freddy Saturnin Pouki 1,5,6,7* , Aladin Atandi Batchy 1,8 , Luc Magloire Anicet Boumba 1,2,10 , Ange Antoine Abena 1,9 1 马里恩恩瓜比大学健康科学学院，邮政信箱：69 布拉柴维尔，刚果 2 黑角研究区，国家健康科学研究所 (IRSSA)，刚果 3 医学分析实验室，多利西综合医院，刚果 4 实验室部，综合医院Adolph Sicé，刚果黑角 5 Louise Michel 私人诊所，刚果黑角 6 TiéTié 参考医院，刚果黑角 7 Clinique Médicale Guénin，刚果黑角 8 内分泌和代谢疾病科，Adolph Sicé 综合医院，刚果黑角 9 丹尼斯·萨苏·恩格索大学校长，刚果布拉柴维尔 10 分子生物学实验室，玛丽·戈麦斯医学基金会，刚果黑角 *通讯作者：Freddy Saturnin Pouki 玛丽恩瓜比大学健康科学学院，BP：69 刚果布拉柴维尔 文章历史：|收到日期：2024 年 10 月 17 日 |接受日期：2024 年 11 月 22 日 |发布日期：2024 年 11 月 23 日 |
在整体脑缺血的体外模型中，鞘氨醇1-磷酸途径的双重作用
这种生物活性鞘脂是通过鞘氨醇磷酸化的产生的，由鞘氨酸激酶，SK1和SK2的两种同工型（Gaire and Choi，2020年）催化，然后由S1p磷酸酶和脂肪磷酸盐磷酸盐酶或子磷酸酶（S1p）closear and s1p（S1p）裂解为鞘氨酸，并将其水解回到鞘氨酸中。 2009）;可以通过不同类型的膜转运蛋白（Baeyens and Schwab，2020）在细胞外导出S1P，以结合S1P 1-5并在所谓的“内外信号传导”中作用。此外，S1P还可以与细胞内靶标相互作用：核S1P降低了与转录基因调控有关的HDAC活性，并在记忆习得和恐惧灭绝记忆的髋关节功能调节中起作用（Hait等，2009）（Hait等，2014）。另外，线粒体S1P与防止素2结合，并且在调节呼吸链复合物组装和线粒体呼吸中起重要作用（Strub等，2011）。最近的研究表明，S1P与调节多种生物学事件有关，例如细胞增殖，凋亡，自噬和炎症（Cartier and HLA，2019）（Obinata和Hla，2019）（Xiao等，2023，2023）（Taha等，2006）。此外，许多最近的研究表明，S1P信号传导途径的失调参与了不同疾病的病理过程，例如癌症，糖尿病，神经退行性变性和CAR Dioseancular疾病（Takabe and Spiegel，2014，2014）（Guitton等，2014）（Guitton等，2020）（2020年）（Van Echtenten-Deckert，2023），Ala，Ala，ala amakery，Alakery，Alakery，ana amakery，AlaM。值得注意的是，S1P在缺血过程中也起着至关重要的作用（Mohamud Yusuf等，2024）：的确，几项研究表明，缺血性挑战后的啮齿动物大脑中的S1P水平升高（Kimura等，2008，2008年）（Moon等，2015）（Salas-perdorcity et nirimate and in Indiending and Isporigation et and 2019），2019年（Sun。大脑损害。值得注意的，fingolimod（fty720），用于治疗复发性多发性硬化症后，在被磷酸化后，通过与五个S1P受体中的四个（S1P 1，S1P 3，S1P 4，S1P 4，S1P 5）结合起作用（Choi等人，2011）（Gr.，2011）（Gr- ^ alererererereT，2004） Brinkmann等，2010）并在脑缺血的各种啮齿动物模型中发挥神经保护作用（Czech等，2009）（Nazari等，2016）和具有脑出血的缺血性PA剂量（Fu等，2014）（Zhu等，2015）。S1P受体水平似乎在脑缺血中似乎失调：S1P受体mRNA和S1P 1，S1P 2，S1P 2，S1P 3和S1P 5的蛋白质表达在TMCAO（Salas-Perdomo等，2019）（均可用来的靶标）中，在TMCAO（Salas-Perdomo et and and Injotignt）中，在小鼠脑的不同区域中上调了小鼠脑的不同区域，治疗脑缺血（Gaire and Choi，2020年）。
VU研究门户
摘要。人类巨细胞病毒（HCMV）及其病毒G蛋白偶联受体（GPCR）US28与加速的肿瘤进展有关，但是这种进行调节表型的信号传导机制知之甚少。在这项研究中，我们表明鞘氨酸-1-磷酸（S1P）信号的激活有助于U251胶质母细胞瘤细胞中US28介导的调节。US28刺激鞘氨醇激酶1（SK1）和S1P受体1（S1P 1）的表达以及SK1/S1P 1信号的同时增加增强了AKT，CMYC和STAT3的活性。US28介导的SK1和S1P 1转录的升高以及SK1蛋白水平取决于SK1和S1P 1的活性，表明前馈信号传导。SK1/S1P 1信号网络的激活还刺激了蛋白质磷酸酶2a（CIP2A）表达和蛋白质丰度的癌性抑制剂，这很可能是AKT和STAT3激活的下游。与CIP2A水平升高，Akt Ser 473，Cmyc Ser 62和STAT3 Ser 727的磷酸化以SK1依赖性方式升高。因此，观察到了增强的CMYC转录活性，已知以相互增加CIP2A转录。HCMV感染引起的信号通路类似于异位US28表达，增强了STAT3活性以及SK1和CIP2A蛋白水平的升高。最后，在抑制SK1时，消除了US28的增殖作用。这些数据说明了S1P信号传导对胶质母细胞瘤中US28-和HCMV介导的调节的重要性，以及在此恶意信号网络中CIP2A的中心作用。
Etrasimod (Velsipity) 片剂 - 医疗保险指南
Etrasimod (Velsipity) 是一种口服鞘氨醇 1-磷酸 (S1P) 受体调节剂，于 2023 年 10 月获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准用于“治疗成人中度至重度活动性溃疡性结肠炎 (UC)。Etrasimod 是第二种获批用于治疗 UC 的 S1P 受体调节剂；第一种是 ozanimod (Zeposia)。值得注意的是，ozanimod 最初于 2020 年 3 月获得 FDA 批准用于治疗复发型多发性硬化症 (MS)，随后于 2021 年 5 月获得批准用于治疗 UC。总体而言，etrasimod 是美国市场上第五种 S1P 受体调节剂，其中仅芬戈莫德 (Gilenya)、ponesimod (Ponvory) 和 siponimod (Mayzent) 获得 FDA 批准用于治疗复发型 MS。 Etrasimod 对 S1P 受体 1、4 和 5 具有高亲和力；而 ozanimod 仅对 S1P 受体 1 和 5 具有高亲和力。Etrasimod 不需要初始剂量滴定，而 ozanimod 需要在第一周滴定。Etrasimod 对 UC 的治疗效果尚不清楚；但据推测，Etrasimod 减少了淋巴细胞向肠道的迁移。
β-catenin c末端链接Wnt和Sphingosine-1- ...
典型的Wnt和1-磷酸盐（S1P）信号通路是高度保守的系统，可导致正常的脊椎动物发育，对免疫，神经和心血管系统功能产生关键后果；尽管有这些功能重叠，但对Wnt/β -Catenin – S1p交叉聊天知之甚少。在血管系统中，Wnt/β -Catenin和S1P信号都会影响血管成熟，稳定性和屏障功能，但有关其潜在协调的信息很少。我们报告了两种途径之间功能相互作用的实例，其中包括证据表明S1P受体1（S1PR1）是β-蛋白酶的转录靶标。通过研究血管平滑肌细胞和动脉损伤反应，我们找到了对β-链球菌CATENIN CAR -BOXYL末端的特定要求，该末端起着诱导S1PR1，并表明这种相互作用对于血管重塑至关重要。我们还报告说，对β-链氨宁羧基末端的药理抑制会降低S1PR1表达，新形成和动脉粥样硬化。这些发现提供了对Wnt/β -Catenin和S1P系统在血管重塑过程中如何协作的机械理解，并为治疗操作的策略提供了信息。
神经退行性和神经保护作用的溶血磷脂受体
中枢神经系统（CNS）是最复杂的生理系统之一，CNS疾病的治疗代表了主要医疗需求的领域。中枢神经系统的一个关键方面是它缺乏再生，因此损害通常是永久性的。损害通常会导致神经变性，因此神经保护的策略可能会导致重大医学进展。G蛋白偶联受体（GPCR）家族是主要受体类别之一，它们在临床上已成功地靶向。一类GPCR是由生物活性溶血磷脂激活的GPCR，尤其是配体，尤其是鞘氨氨酸-1-磷酸盐（S1P）和溶血磷脂酸（LPA）。研究越来越多地证明了S1P和LPA及其受体在生理和疾病中发挥的重要作用。在这篇综述中，我描述了S1P和LPA受体在神经变性中的作用以及在神经保护中的潜在作用。我们对S1P受体作用的大部分理解都是通过药理学工具。这样的工具，fingolimod（也称为fty720），它是一种S1P受体激动剂，但在免疫系统中的功能拮抗剂，在多发性硬化症中通过产生淋巴细胞减少自身免疫性攻击，在多发性硬化症中具有临床上有效。但是，有证据表明芬诺莫德也是神经保护作用。此外，Fingolimod在许多其他神经病理学中都具有神经保护作用，包括中风，帕金森氏病，亨廷顿氏病，RETT综合征，阿尔茨海默氏病等。LPA受体似乎也参与其中，在各种神经病理学中被上调。LPA受体的拮抗剂或突变，尤其是LPA 1，在各种疾病中具有神经保护作用，包括皮质发育，创伤性脑损伤，脊髓损伤，中风等。最后，LPA受体可能与其他受体相互作用，包括与可塑性相关基因的功能相互作用。
循环鞘脂和葡萄糖稳态
摘要：鞘脂是通过哺乳动物不同途径产生的脂质分子家族。鞘脂是膜的结构成分，但是在响应肥胖症时，它们与各种细胞过程有关，包括炎症，凋亡，细胞凋亡，细胞增殖，自噬和胰岛素抵抗，从而有帮助gllucose代谢的失调。在所有鞘脂，两个物种，神经酰胺和1-磷酸盐（S1P）中也被发现大量分泌到血液中，并与脂蛋白或细胞外囊泡有关。这些鞘脂的血浆浓度可以改变代谢性疾病，并可以作为这些疾病的预测生物标志物。最近的重要进步表明，循环鞘脂不仅是生物标志物，而且还可以作为葡萄糖稳态失调的介体。在这篇综述中，讨论了与脂蛋白或细胞外囊泡相关的分子机制的进步，以及如何改变它们如何改变葡萄糖代谢。
鞘氨醇-1磷酸受体调节剂
溃疡性结肠炎 (UC) 和克罗恩病 (CD) 是影响胃肠道的慢性炎症性疾病，通常需要终生治疗。从历史上看，这些诊断的预后不佳，但人们对疾病过程的理解以及治疗方法都有了显着的改善。虽然仍然没有治愈性疗法，但药物治疗的主要内容是使用免疫抑制和免疫调节来诱导缓解和改善生活质量。1990 年代后期抗肿瘤坏死因子 (TNF) 疗法的引入彻底改变了药物治疗领域。在英夫利昔单抗首次获批后，多种静脉和皮下生物制剂加入了医疗设备库。 1-3 2021 年 5 月，奥扎尼莫德 (Zeposia，百时美施贵宝) 成为美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的首个用于治疗中度至重度活动性 UC 的鞘氨醇-1 磷酸 (S1P) 受体调节剂。4 本文讨论了 S1P 受体调节疗法的作用机制、疗效和安全性，并考虑了它们在治疗 UC 患者中的适当定位。