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针对 S6K1 的化合物可阻碍脂肪量扩张并减轻饮食引起的肝脂肪变性
简介 肝脏和脂肪组织控制着体内脂质稳态。长期食用含有大量脂肪的饮食时，这些器官的相互功能障碍可能会加剧与肥胖相关的代谢紊乱 (1)。其中，血脂异常（包括高甘油三酯血症和高胆固醇血症）是肥胖相关代谢失衡的共同特征，可能引发一系列并发症，即所谓的代谢综合征 (2)。此外，肝脏脂肪变性是脂质稳态紊乱的关键致病因素，可加速动脉粥样硬化，并使血脂异常处于肥胖与心血管和代谢疾病风险的交汇点 (3–5)。因此，一种能降低脂肪量膨胀并改善肝脏脂质处理、预防肝脂肪变性和血脂异常的药理学化合物将为治疗与肥胖表型相关的代谢综合征带来重大进展。核糖体蛋白 S6 激酶 1 (S6K1) 在哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物 1 (mTORC1) 下游起作用，后者控制对激素和有丝分裂原的反应，还协调细胞对营养物质和能量输入的反应 (6)。S6K1 的激活由一系列有序的构象变化和磷酸化步骤介导，其中 mTORC1 对 T389 的磷酸化为磷酸肌醇依赖性激酶 1 (PDK1) 创造了一个对接位点，从而允许 T229 磷酸化 (7)。
多激酶靶向治疗是治疗表达 sfRon 受体的卵巢肿瘤的一种有前途的治疗策略
sfRon 激酶是卵巢癌的重要治疗靶点，可显著促进肿瘤生长和疾病进展。我们推断，抑制 sfRon 通路的多激酶可能是实现持续抗肿瘤反应的有效策略，同时可防止治疗耐药性。我们对体外 sfRon 信号传导进行了详细分析，并证明 S6K1 是 sfRon 表达卵巢肿瘤中多激酶靶向策略的关键组成部分。我们选择了 AD80 化合物，该化合物靶向 sfRon 通路内的几种激酶，包括 AKT 和 S6K1，并将其功效与选择性靶向 sfRon 或 PI3 激酶的抑制剂进行了比较。使用人类卵巢异种移植和临床相关的患者来源异种移植 (PDX)，我们证明单药 AD80 的体内治疗比标准化疗（顺铂/紫杉醇）或 BMS777607 直接抑制 sfRon 激酶的效果更佳。我们的研究结果表明，表达 sfRon 的卵巢肿瘤最有效的治疗方法是同时靶向 AKT 和 S6K1 的多激酶抑制剂，例如 AD80，这可产生长期抗肿瘤反应并防止转移发展。
研究强调了治疗耐药性癌症的新靶点和潜在疗法
癌细胞通常会通过改变其特性（一种称为细胞可塑性的过程）来对治疗产生耐药性。研究发现，随着癌症产生这种耐药性，它们会变得更加依赖磷酸化的 S6K1，从而使它们更容易受到新治疗方法的攻击。这项研究为未来研究 Super-EBS 和相关化合物以开发针对治疗耐药性癌症的靶向疗法打开了大门。
AMPK在抑制自噬和长期氨基酸剥夺作者中MTORC1信号的重新激活中的意外作用
摘要AMPK促进分解代谢并抑制合成代谢的细胞代谢，以在能量应激期间促进细胞存活，部分通过抑制MTORC1，这是一种合成代谢激酶，需要足够水平的氨基酸。我们发现缺乏AMPK的细胞显示出在氨基酸剥夺长期导致的营养应激期间凋亡细胞死亡增加。我们假定自噬受损解释了这种表型，因为一种普遍的观点认为AMPK通过ULK1的磷酸化启动了自噬（通常是亲生响应）。出乎意料的是，在缺乏AMPK的细胞中，自噬仍然没有受损，正如多个细胞系中的几个自噬读数所监测的那样。更令人惊讶的是，在氨基酸剥夺期间，不存在AMPK的ULK1信号传导和LC3B脂质增加，而AMPK介导的ULK1 S555的磷酸化（拟议启动自噬的站点）在氨基酸戒断或药理学MTORC1抑制后降低了ULK1 S555（拟议启动自噬）的磷酸化。此外，用化合物991，葡萄糖剥夺或氨基酸戒断引起的AICAR钝化自噬的AMPK激活。这些结果表明AMPK激活和葡萄糖剥夺抑制自噬。作为AMPK控制的自噬在意外方向上，我们检查了AMPK如何控制MTORC1信号传导。矛盾的是，我们观察到在长时间氨基酸剥夺后缺乏AMPK的细胞中MTORC1的重新激活受损。这些结果共同反对既定的观点，即AMPK促进自噬并普遍抑制MTORC1。这些发现促使对AMPK及其对自噬和MTORC1的控制如何影响健康和疾病进行了重新评估。此外，在延长氨基酸剥夺的背景下，它们揭示了AMPK在抑制自噬和MTORC1信号传导中的意外作用。关键字：mtor; S6K1; 4EBP1; lc3b; ULK1; ATG16L1;化合物991;葡萄糖剥夺； aicar;细胞存活缩写：AAS：氨基酸； ADP：双磷酸腺苷； AICAR：5-氨基咪唑-4-羧酰胺核糖核苷酸； AMP：单磷酸腺苷； AMPK：AMP激活的蛋白激酶； ATG14：自噬相关14； ATG16L1：自噬相关16，如1； ATG5：自噬相关5; BAFA1：Bafilomycin A1； DKD：双重击倒； DKO：双淘汰赛； ECL：增强的化学发光； LC3B：微管相关蛋白1A/1B轻链3B； MEF：小鼠胚胎成纤维细胞； MTORC1：雷帕霉素复合物1的机械靶标； MTORC2：雷帕霉素复合物2的机械靶标； p62：泛素结合蛋白p62，又名SQSTM1/secestosoms 1; S6K1核糖体蛋白S6激酶1; 4EBP1，EIF4E [真核起始因子4E]结合蛋白1； TEM：透射电子显微镜； ULK1：UNC-51样激酶1； VPS34，液泡蛋白排序34。