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基于基因组的新生儿先天免疫缺陷筛查：实践和伦理考量
摘要：先天性免疫缺陷 (IEI) 是一组超过 450 种遗传上不同的疾病，与显著的发病率和死亡率相关，早期诊断和治疗可改善预后。目前，几个国家正在利用基于 DNA 的技术量化 T 细胞受体切除环 (TREC) 和 κ 缺失重组切除环 (KREC)，对新生儿进行严重联合免疫缺陷 (SCID) 筛查。该策略只能识别出患有与 T 和/或 B 细胞淋巴细胞减少症相关的 IEI 的婴儿。其他严重形式的 IEI 将不会被检测到。预先、第一层基于基因组的新生儿筛查已被提议作为一种潜在方法，通过该方法可以同时筛查婴儿出生时数百种单基因疾病。鉴于 IEI 的临床、表型和遗传异质性，基于下一代测序的新生儿筛查方法将是合适的。然而，在采用基于基因组的新生儿筛查方法之前，必须详细评估一些伦理、法律和社会问题，这些问题将在 IEI 的背景下进行讨论。
与免疫缺陷的先天免疫错误中的感染：审查
摘要：对微生物的敏感性增强，通常导致严重，棘手和频繁的感染，这是由于不常见部位的无害生物而引起的，是具有免疫力误差的个体中最引人注目的特征。在这篇叙事评论中，基于国际免疫学会的2022年国际联盟（IUIS 2022）对人类先生的免疫错误的表型分类的最新成立，重点是常见的联合免疫降解率障碍（CIDS），并具有感染性易感性。联合免疫缺陷障碍通常与婴儿期的生存相称，与严重的合并免疫缺陷（SCID）不同，通常与综合性质的临床特征有关。有缺陷的体液和细胞免疫反应导致对多种微生物感染的敏感性。尽管疾病发作通常在幼儿期，但在儿童后期甚至成年时可能会出现轻度的缺陷。确切的诊断不仅对于确定管理策略，而且对于提供准确的遗传咨询（包括产前诊断），以及在提供调查报告之前先进行预先对感染的经验治疗。
诱导节肢动物和软体动物中受过训练的免疫力的机制和因素
在协同进化的选择下进化的免疫系统是动物对病原体攻击的抗药性（1）。生物体的免疫力分为适应性免疫和先天免疫。自适应免疫力在脊椎动物（2）中独立演变，并且是唯一具有记忆力的人。然而，越来越多的研究表明，先天免疫可以增强对继发感染的免疫反应，这意味着先天免疫具有记忆力（3）。但是，与自适应免疫记忆不同，先天免疫的记忆涉及表观遗传修饰（4）。在脊椎动物中，还描述了自适应免疫记忆，先天免疫记忆或训练有素的免疫力（5，6）。在1986年（7）中首先描述了脊椎动物先天免疫在巨噬细胞中建立免疫记忆的能力，这似乎是由环境应力条件引起的（8-10），因此与T或B淋巴细胞触发的经典免疫学记忆不同（11，12）（图1）。许多关于疫苗和病原体的研究提供了先天免疫记忆的证据，例如在没有T/B淋巴细胞的SCID小鼠中，已经表明Bacille Calmette-
癌症基因和细胞治疗的新时代
用基因治疗治疗人类遗传病的理念早在50多年前就被提出（13）。尽管从理论到临床应用的道路漫长而充满挑战，但基因治疗为多种疾病的治疗提供了新的选择。成功的基因治疗已从直接体内注射病毒载体发展到过继转移基因工程细胞和基因组编辑（14）。1970年，斯坦菲尔德·罗杰斯（Stanfield Rogers）进行了首次人类基因治疗实验，他试图通过注射含有精氨酸酶的乳头瘤病毒来治疗2名高精氨酸血症儿童，但未能取得成功（15）。1999年，杰西·格尔辛格（Jesse Gelsinger）自愿参加费城宾夕法尼亚大学针对罕见遗传病鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症进行的基因治疗试验，但他在试验后不久就去世了（16）。2000年，首次成功的基因治疗试验临床结果发表，涉及严重联合免疫缺陷（SCID）-X1，为基因治疗铺平了道路。
筛查儿童和青少年疫苗禁忌症的清单
8。孩子是否患有癌症，白血病，艾滋病毒/艾滋病或任何其他免疫系统问题？[LAIV，MMR，MMRV，RV，VAR]活病毒疫苗（例如MMR，MMRV，Varicella，Rotavirus和鼻内活体内活流感疫苗[LAIV]）通常是禁忌的免疫指导儿童。但是，有例外。例如，建议对没有严重免疫压力证据的无症状HIV感染儿童使用MMR。同样，应考虑针对患有年龄特异性CD4+ T-淋巴细胞百分比的HIV感染儿童，即15％或更高，并可能针对8岁以上的儿童患有CD4+ T-淋巴细胞计数的8岁及以上的儿童大于或等于200细胞/µL。免疫抑制儿童不应接受LAIV。婴儿。其他形式的免疫抑制是轮状病毒疫苗的预防措施，而不是禁忌症。有关详细信息，请咨询ACIP建议（5、6、7）。
基因编辑拯救 RAG2 的体外 T 细胞发育......
摘要 RAG1 或 RAG2 缺陷引起的严重联合免疫缺陷 (SCID) 是一种遗传决定的免疫缺陷，其特征是 T 和 B 淋巴细胞几乎不存在。除非接受造血干细胞移植 (HSCT) 治疗，否则 RAG 缺陷患者会在生命早期死于严重感染。然而，造血干细胞移植存在移植物抗宿主病的风险。此外，据报道，未经处理的造血干细胞移植后，移植物失败率高，免疫重建不良。RAG 基因的表达受到严格调控，使用异源启动子进行基因治疗的临床前尝试导致了有争议的结果。使用患者来源的诱导性多能干细胞 (iPSC) 和体外人工胸腺类器官系统作为模型，我们在此证明基因编辑可将 RAG2 缺陷细胞的 T 细胞分化潜能恢复到正常水平，并产生多样化的 T 细胞库。这些结果表明，有针对性的基因编辑可能代表一种纠正这种免疫缺陷的新型治疗选择。
EDIT-202，一种多路复用 CRISPR-Cas12a 基因......
• 使用 SLEEK ™ 方法，用工程化的 AsCas12a 编辑 iPSC，敲入 CD16 和 mbIL-15。3 同时，还用 AsCas12a 编辑 iPSC，敲除 CISH 和 TGFβR2。然后将 iPSC 克隆分化为 iNK 细胞。流式细胞术证明 DKI iNK 细胞表面表达 CD16 和 mbIL-15。• 使用 Incucyte ® 成像 NucLight Red 标记的 SK-OV-3 细胞进行 3D 肿瘤球体杀伤试验，以评估 iNK 细胞的细胞毒性。通过在基础培养基中培养野生型 (WT) 和 DKI iNK 细胞 21 天（不含支持细胞因子）来测量体外持久性。 • 非肥胖糖尿病 (NOD) 严重联合免疫缺陷 (scid) γ (NSG) 小鼠接种 0.25x 10 6 荧光素酶 (luc) 表达 SKOV-3 细胞系 (SKOV-3-luc) 卵巢肿瘤细胞。小鼠接受单次腹膜内 (IP) 剂量 500 万 WT iNK 或 EDIT-202 细胞，多次 IP 剂量 2.5 mg/kg 曲妥珠单抗 (TRA)。使用 Perkin Elmer 生物发光体内成像系统 (IVIS) 计算肿瘤负荷。披露
萨斯喀彻温省免疫手册第 8 章
1.1.1 一般筛查问题 1. 您的孩子/您今天感觉不舒服吗？您的孩子/您今天是否腹泻、呕吐或发高烧？ 2. 您的孩子/您是否对药物、疫苗成分、乳胶或食物过敏？ 3. 您的孩子/您过去接种疫苗后是否曾出现过危及生命的过敏反应？ 4. 您的孩子/您是否对疫苗出现过任何让您担心的反应？ 5. 您的孩子/您是否从其他提供者（例如家庭医生、执业护士、药剂师或旅行诊所）接种过疫苗？ 6. 您的孩子/您在过去 4 周内接种过任何疫苗吗？ 7. 在过去一年中，您的孩子/您是否接受过任何血液制品或输血、免疫球蛋白（抗体）或抗病毒药物？ 8. 您的婴儿是否发生过肠套叠？您的婴儿是否患有未矫正的先天性胃肠道畸形（例如梅克尔憩室）？9. 家族中是否有严重联合免疫缺陷 (SCID) 病史或反复出现原因不明的早逝病史？10. 您的孩子/您是否患有任何已确诊的疾病，例如：
人类癌症的小鼠化身：精准肿瘤学中的转化时间性 Sara Green 1,2 、Mie S. Dam 2 和 Mette Nl Svendsen 2
2《自然》杂志最近的一篇评论发现，2016 年发表的所有肿瘤学临床前研究中 89% 涉及小鼠异种移植（Gengenbacker 等人，2017 年）。其中绝大多数基于标准化的人类癌细胞系。3 早期模型是“裸鼠”，之所以这样称呼，是因为破坏 T 细胞发育的基因突变也使小鼠失去毛发（Flanagan，1966 年；Pantelouris，1968 年；Rygaard 和 Poulsen，1969 年）。当今使用的另一种常见异种移植模型是所谓的 SCID 小鼠，这种小鼠的免疫缺陷会影响 B 和 T 淋巴细胞的发育，但不会使其失去毛发。4 Fiebig 等人（1984 年）描述了如何将 4 个直径为 5x5x0.5-1 毫米的初始肿瘤碎片 4 注射到第一“代”小鼠体内。当肿瘤直径达到 1-1.5 厘米时，对其进行组织学研究，将其分离并在其他小鼠中生长。重要的是，这种起始材料的数量与我们在第 3.1 节中研究的临床情况有很大不同，在临床情况下，医生必须依靠来自少量针吸活检的肿瘤样本。
非恶性疾病的脐带血移植
此外，与其他供体干细胞源相比，接受UCBT的患者延迟了中性粒细胞的植入和T细胞重建，并且机会性感染的增加，在移植后3个月内，这是第一个非释放死亡率> 50％。4 , 5 However, the incorporation of serotherapy with anti- thymocyte globulin (ATG; thymoglobulin) or alemtuzumab in the conditioning regimen was found to be the main reason for this poor T-cell reconstitution in cord blood recipients because of very ef fi cient in vivo donor T-cell depletion resulting in very poor immune reconsti- tution in the months after CBT.6-9免疫差异和其他患有UCBT的非恶性疾病患者的移植后感染的发病率或严重程度可以通过省略调节性治疗方案的血清疗法来降低，从而避免体内T细胞衰减。 目前，这种方法在非恶性小儿种群中几乎没有经验。 Chiesa等人在第一次描述了在小儿患者的UCB后省略血清疗法后的早期免疫重建，其中12例患有SCID。 他们报告说，由于感染感染（7％），总体死亡率显着降低，但急性GVHD的发生率很高（2-4级，50％； 3-4级； 16％级；慢性，14％）。 随后对ATG治疗的时间和UCBT后免疫重建的影响进行了评估和报告。 10作者得出的结论是，省略或有限时，早期免疫重建的益处必须与更高的变化和严重GVHD的发病率保持平衡。6-9免疫差异和其他患有UCBT的非恶性疾病患者的移植后感染的发病率或严重程度可以通过省略调节性治疗方案的血清疗法来降低，从而避免体内T细胞衰减。目前，这种方法在非恶性小儿种群中几乎没有经验。Chiesa等人在第一次描述了在小儿患者的UCB后省略血清疗法后的早期免疫重建，其中12例患有SCID。他们报告说，由于感染感染（7％），总体死亡率显着降低，但急性GVHD的发生率很高（2-4级，50％； 3-4级； 16％级；慢性，14％）。随后对ATG治疗的时间和UCBT后免疫重建的影响进行了评估和报告。10作者得出的结论是，省略或有限时，早期免疫重建的益处必须与更高的变化和严重GVHD的发病率保持平衡。但是，诊断，调理方案和移植时中位年龄的异质性可能影响了GVHD的发生率。他们还报道说，与有或没有ATG的骨髓相比，接受有或没有ATG的骨髓与骨髓相比，接受ATG/血清疗法的CBT患者的病毒再活化最低。