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回顾一种姗姗来迟的针对非小细胞肺癌 KRAS 突变的靶向治疗：聚焦 Adagrasib
直到最近，尽管 KRAS 突变是最常见的致癌驱动因素之一，但其在实体瘤治疗中仍未得到满足。从历史上看，KRAS 突变很难靶向，这是因为其整体表面结构光滑，缺乏结合位点，尺寸小，且对 GTP/GDP 的亲和力极高。21、22 2013 年，Ostrem 等人首次发现了靶向 KRAS G12C 的潜力，他们发现结合变构口袋可以将 GDP 结合的 KRAS 锁定在其非活性状态。23 研究表明，RAS 蛋白第 12 或 13 个密码子的突变会损害 GTP 水解，使 RAS 处于 GTP 结合的活性状态。24 这导致了 sotorasib 的开发，这是同类中首批 KRASG12C 失活状态抑制剂之一，并最终促使 FDA 批准 sotorasib 用于治疗
ALK 重排 NSCLC 简介
非小细胞肺癌（NSCLC）中的致癌基因成瘾具有深远的诊断和治疗意义。在未经选择的 NSCLC 样本中，分别约有 2-7%、1-2% 和 0.2% 发现 ALK 、ROS1 和 NTRK 重排；然而，在组织学为腺癌的年轻和从不吸烟的患者中，它们的频率明显更高。此外，ALK 、ROS1 和 NTRK 重排通常与 NSCLC 中其他已知的驱动改变互相排斥。由于频率如此之低，使用免疫组织化学等准确而廉价的技术进行诊断筛查对于识别阳性病例很有用；然而，由于特异性更高，通常需要使用荧光原位杂交或下一代测序进行确认。在 ALK 重排的 NSCLC 中，使用第二代和第三代酪氨酸激酶抑制剂进行序贯治疗可实现持久的疾病控制，大多数患者在转移性疾病的情况下存活超过 5 年。对于 ROS1 重排的 NSCLC，一线治疗采用克唑替尼或恩曲替尼，后续治疗采用
阿米凡他单抗治疗转移性非小细胞肺癌
摘要：Amivantamab 是一种双特异性抗体，可识别表皮生长因子受体 (EGFR) 和 MET 原癌基因 (MET)。2021 年 5 月，美国食品药品监督管理局加速批准了 Amivantamab 用于治疗铂类化疗后病情进展的 EGFR 外显子 20 插入 (Exon20ins) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。Amivantamab 可阻止配体与 EGFR 和 MET 结合以及受体二聚化，从而抑制下游信号转导。此外，Amivantamab 通过受体内化和吞噬作用决定抗体依赖性细胞毒性和细胞表面蛋白的下调。 I/IB 期 CHRYSALIS 试验的初步结果表明，在 81 名接受阿米凡他单抗治疗且存在 Exon20ins EGFR 突变的 NSCLC 患者中，客观缓解率为 40%，中位缓解持续时间为 11.1 个月（95% CI 9.6-未达到）。在 CHRYSALIS 试验的另一个队列中，奥希替尼治疗后出现进展的患者入组，其中 121 名和 45 名患者分别接受了阿米凡他单抗或与第三代酪氨酸激酶抑制剂拉泽替尼联合治疗。接受阿米凡他单抗或与拉泽替尼联合治疗的患者的客观缓解率分别为 19% 和 36%，中位无进展生存期分别为 6.9（95% CI：3.2-5.3）和 11.1（95% CI：3.7-9.5）个月。接受阿米凡他单抗和拉泽替尼作为一线治疗的 20 例 Ex19del 和 L858R EGFR 突变患者均获得客观缓解。阿米凡他单抗目前正在进行 III 期临床试验，用于联合化疗治疗 Exon20ins EGFR 突变的 NSCLC 的一线治疗（PAPILLON）、联合拉泽替尼治疗 Ex19del 和 L858R 突变的 NSCLC 的一线治疗（MARIPOSA）以及联合化疗和拉泽替尼治疗奥希替尼治疗进展的 NSCLC（MARIPOSA-2）。关键词：amivantamab、EGFR 外显子 20 插入、NSCLC
在随机 3 期 ALEX 研究中，针对未接受治疗的晚期 ALK 阳性 NSCLC 患者，免疫组织化学检测组织 ALK 与二代测序检测血浆 ALK 之间的一致性
披露：Noé 博士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工，并曾接受过其设备、材料、药品、医学写作、礼物、股票或其他服务。Bordogna 博士和 Hilton 女士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工，并拥有其股票。Archer 博士是 Roche Products Ltd. 的员工，并拥有 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的股票。Smoljanovic 博士是 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的员工。Woodhouse 先生是 Foundation Medicine, Inc. 的员工。Mocci 博士是 Genentech, Inc. 的员工，并拥有 F. Hoffmann-La Roche Ltd. 的股票。Gadgeel 博士曾从阿斯利康、艾伯维、勃林格殷格翰、百时美施贵宝、F. Hoffmann-La Roche Ltd./Genentech, Inc.、默克、诺华、Novocure、辉瑞、杨森、Blueprint、礼来和武田。
解决 NSCLC 中的 CPI 耐药性：靶向 TAM 受体调节肿瘤微环境及未来前景
摘要 肺癌仍然是全球癌症死亡的主要原因，其中非小细胞肺癌 (NSCLC) 占大多数。免疫检查点抑制剂 (CPI)，包括针对程序性细胞死亡蛋白 1 及其配体 (PD-1/PD-L1) 的抑制剂，已经彻底改变了各种癌症的治疗格局。值得注意的是，基于 PD-1/PD-L1 抑制剂的方案现在已成为转移性 NSCLC 的标准一线疗法，大大提高了患者的总体生存率。尽管使用基于 CPI 的疗法在晚期 NSCLC 中取得了进展，但大多数患者在最初的反应后由于耐药性而出现病情进展。鉴于目前 NSCLC 二线及以上治疗方案的治疗选择有限，需要新的治疗方法来提高这些患者的长期生存率。因此，CPI 耐药性是癌症治疗中的一个新兴概念，也是临床研究的一个活跃领域。CPI 耐药性的关键机制之一是免疫抑制肿瘤微环境 (TME)。有效的 CPI 疗法基于转移针对癌细胞的免疫反应，因此，操纵免疫抑制性 TME 是抵抗 CPI 耐药性的重要策略。TME 的几个方面可能导致 NSCLC 的治疗耐药性，包括通过激活 Tyro3、Axl、MerTK (TAM) 受体，这些受体是免疫稳态的重要多效调节剂。它们的作用包括负面调节免疫反应，因此在癌症背景下 TAM 受体的异位表达可能导致免疫抑制性、促肿瘤性 TME。此外，TAM 受体是同时靶向 TME 中的肿瘤细胞和免疫细胞的重要候选药物。TAM 受体抑制剂 (TAM RI) 的临床开发越来越关注其挽救抗肿瘤免疫反应的能力，从而将免疫抑制性 TME 转变为免疫刺激性 TME。将 TAM RI 与 CPI 相结合以克服耐药性并改善 NSCLC 的长期临床反应具有很强的生物学原理。 TAM RI 与 CPI 的联合临床试验正在进行中，初步结果令人鼓舞。本综述概述了 CPI 耐药性的关键机制，包括免疫抑制 TME 的作用，并讨论了靶向 TAM 受体作为克服 NSCLC 中 CPI 耐药性的新颖、有希望的治疗策略的理由。
为KRASG12C突变的非小细胞肺癌树立标杆
40 多年前，人们在几种不同的人类癌症中发现并描述了 KRAS 原癌基因的激活突变，包括胰腺癌、结直肠癌以及非小细胞肺癌 (NSCLC)。大约 25% 至 30% 的肺腺癌存在 KRAS 体细胞变异，是 NSCLC 中最常见的基因组驱动事件。1 在 NSCLC 的 KRAS 变异中，大约 13% 的肺腺癌存在 KRAS p.G12C 单核苷酸突变（第 12 个密码子的甘氨酸替换为半胱氨酸）。KRAS 突变的 NSCLC 通常与吸烟（现在或以前吸烟）、肿瘤细胞上程序性死亡配体 1 (PD-L1) 表达增加、肿瘤突变负荷增加以及肿瘤浸润淋巴细胞计数增加有关。综合起来，与 KRAS 野生型疾病相比，这些因素肯定与免疫检查点抑制剂对 KRAS 突变 NSCLC（特别是 KRAS p.G12C 亚型）的显著疗效相关。1,2
对驾驶员突变在早期和高级NSCLC中流行率的现实世界中的系统分析：辅助疗法中靶向疗法的影响
1 UOSD临床试验中心，生物统计学和生物信息学，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； irene.terrenato@ifo.it（i.t. ）; andrea.sacconi@ifo.it（A.S。）2病理单位，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； cristiana.ercolani@ifo.it（C.E。 ）; anna.dibenedetto@ifo.it（A.D.B. ）; enzo.gallo@ifo.it（例如 ）; elisa.melucci@ifo.it（E.M.）; beatrice.casini@ifo.it（B.C. ）; francesca.rollo@ifo.it（F.R. ）; aldo.palange@ifo.it（A.P. ）; paolo.visca@ifo.it（p.v. ）; edoardo.pescarmona@ifo.it（e.p。） 3胸外科，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； enrico.melis@ifo.it（E.M.）; fippo.gallina@ifo.it（F.G.）4医学肿瘤学1，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； fabiana.cecere@ifo.it 5医学肿瘤学系2，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； lorenza.landi@ifo.it（l.l. ）; federico.cappuzzo@ifo.it（f.c。） 6科学方向，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； gennaro.ciliberto@ifo.it *通信：simonetta.buglioni@ifo.it;电话。 ： +39-0652-662-923†这些作者对这项工作也同样贡献。1 UOSD临床试验中心，生物统计学和生物信息学，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； irene.terrenato@ifo.it（i.t.）; andrea.sacconi@ifo.it（A.S。）2病理单位，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； cristiana.ercolani@ifo.it（C.E。）; anna.dibenedetto@ifo.it（A.D.B.）; enzo.gallo@ifo.it（例如）; elisa.melucci@ifo.it（E.M.）; beatrice.casini@ifo.it（B.C.）; francesca.rollo@ifo.it（F.R.）; aldo.palange@ifo.it（A.P.）; paolo.visca@ifo.it（p.v.）; edoardo.pescarmona@ifo.it（e.p。）3胸外科，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； enrico.melis@ifo.it（E.M.）; fippo.gallina@ifo.it（F.G.）4医学肿瘤学1，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； fabiana.cecere@ifo.it 5医学肿瘤学系2，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； lorenza.landi@ifo.it（l.l. ）; federico.cappuzzo@ifo.it（f.c。） 6科学方向，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； gennaro.ciliberto@ifo.it *通信：simonetta.buglioni@ifo.it;电话。 ： +39-0652-662-923†这些作者对这项工作也同样贡献。3胸外科，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； enrico.melis@ifo.it（E.M.）; fippo.gallina@ifo.it（F.G.）4医学肿瘤学1，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； fabiana.cecere@ifo.it 5医学肿瘤学系2，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144，意大利罗马； lorenza.landi@ifo.it（l.l.）; federico.cappuzzo@ifo.it（f.c。）6科学方向，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； gennaro.ciliberto@ifo.it *通信：simonetta.buglioni@ifo.it;电话。 ： +39-0652-662-923†这些作者对这项工作也同样贡献。6科学方向，IRCCS Regina Elena National Cancer Institute，00144意大利罗马； gennaro.ciliberto@ifo.it *通信：simonetta.buglioni@ifo.it;电话。： +39-0652-662-923†这些作者对这项工作也同样贡献。
基于人工智能的 NSCLC 中 ALK 和 ROS1 融合检测...
肺癌是癌症相关死亡的主要原因，每年全球约有 176 万人死于肺癌。间变性淋巴瘤激酶 ( ALK ) 和 c-ROS 致癌基因 1 ( ROS1 ) 基因融合是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中公认的关键因素。尽管它们的发生频率相对较低，但它们的检测对于治疗决策和靶向治疗的实施至关重要。用于检测它们的公认方法是免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 检测，以及基于 DNA 和 RNA 的测序检测。在这里，我们提出了一种基于图像的解决方案，可直接从苏木精和伊红 (H&E) 染色的病理切片图像进行分子分析。
Telisotuzumab Vedotin 与 Nivolumab 联合治疗 NSCLC 患者的 1b 期研究
披露：Camidge 博士报告担任 AbbVie、Apollomics、AstraZeneca、Daiichi Sankyo、Elevation、Kestrel、Nuvalent、Seattle Genetics、Takeda、Turning Point、Amgen、Anchiano、Bio-Thera、Bristol-Myers Squibb、Eisai、EMD Serono、Eli Lilly、GlaxoSmithKline、Helsinn、Janssen、OnKure、 Mersana、辉瑞、齐鲁、罗氏、赛诺菲、CBT Pharmaceuticals、G1 Therapeutics、Blueprint、Achilles、BeyondSpring、Archer、美敦力和 Ribon；接受 Inivata 的研究资助；并参加由 AbbVie、AstraZeneca、Dizal、Inhibrx、Karyopharm、P fi zer、Phosplatin、PsiOxus、Rain、Roche/Genentech、Seattle Genetics、Takeda 和 Turning Point 等公司赞助的试验（机构）。Barlesi 博士自述担任 Roche/Genentech、P fi zer、Novartis、Pierre Fabre、Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca/MedImmune、Boehringer Ingelheim、Eli Lilly、Merck Serono、Merck Sharp & Dohme Oncology 和 Takeda 的顾问或顾问角色；从 Roche/Genentech、Bristol-Myers Squibb 和 AstraZeneca/MedImmune 获得差旅、住宿和费用资助；获得罗氏/基因泰克、辉瑞、诺华、皮埃尔法伯、百时美施贵宝、阿斯利康/MedImmune、勃林格殷格翰、礼来、默克雪兰诺、默克夏普和多姆肿瘤学以及武田的酬金；以及罗氏/基因泰克、阿斯利康/MedImmune、百时美施贵宝和皮埃尔法伯提供的研究资金。Angevin 博士自述担任默克夏普和多姆、葛兰素史克、新基和 MedImmune 的顾问或顾问角色并开展研究；并从 AbbVie、罗氏、赛诺菲、辉瑞和 MedImmune 获得差旅、住宿和费用资助。Bauer 博士自述担任 Guardant Health、Ignyta、Loxo 和辉瑞的顾问；并获得 AbbVie、Aileron Therapeutics、Amgen、Astellas Pharma、AstraZeneca、Boehringer Ingelheim、Bristol-Myers Squibb、Calithera Biosciences、Daiichi Sankyo、Deciphera、Genentech/Roche、GlaxoSmithKline、Ignyta、Immunocore、ImmunoGen、Incyte、Kolltan Pharmaceuticals、Leap Therapeutics、Eli Lilly、MabVax、MedImmune、MedPacto Inc.、Merck、Merrimack、Millennium、Mirati Therapeutics、Moderna Therapeutics、Novartis、Peloton、P fi zer、Principia Biopharma、Roche、Sano fi 和 Stemline Therapeutics 的研究资助。 Delmonte 博士自述担任 Bristol-Myers Squibb、AstraZeneca、Roche 和 Takeda 的顾问或顾问委员会成员，并担任 AbbVie 部分临床试验的主要研究员。Dunbar 博士、Motwani 博士、Parikh 博士、Noon 博士、Wu 博士和 Blot 博士均为 AbbVie 的员工，可能持有其股份。Goldman 博士自述获得 AbbVie 和 Genentech/Roche 的研究经费；获得 Genentech 的咨询费；以及获得 AbbVie、Bristol-Myers Squibb 和 Genentech 的研究经费和咨询费。Heist 博士自述获得 Boehringer Ingelheim、Tarveda 和 Novartis 的顾问酬金；担任 Apollomics、Daichii Sankyo、和 EMD Serono；并获得机构研究经费（而非个人）
LKB1：我们能瞄准隐藏目标吗？重点关注 NSCLC
LKB1（肝激酶 B1）是代谢、增殖、细胞极性和免疫等多种过程的主要调节器。约三分之一的非小细胞肺癌 (NSCLC) 存在 LKB1 变异，这几乎必然会导致蛋白质丢失，从而导致缺乏潜在的可用药靶点。此外，LKB1 缺陷型肿瘤具有极强的侵袭性，对化疗、靶向疗法和免疫检查点抑制剂 (ICI) 具有耐药性。在本综述中，我们报告并评论了利用特殊共同弱点有效治疗此类 NSCLC 亚组的策略。LKB1 缺失导致代谢亲和力增强，诱导代谢应激的治疗在几种临床前模型中成功抑制了肿瘤生长。双胍类药物通过破坏线粒体并降低全身葡萄糖利用率，而谷氨酰胺酶抑制剂替拉格列那司他 (CB-839) 则可抑制谷氨酸生成并减少 TCA 循环进展所必需的碳中间体，这两者提供了最有趣的结果，并进入了不同的临床试验，这些试验也招募了 LKB1 缺陷型 NSCLC 患者。营养剥夺已被研究作为一种替代治疗干预措施，产生了有趣的结果，可用于设计能够抵消癌症进展的特定饮食方案。旨在针对 LKB1 缺陷型 NSCLC 的其他策略利用了其在调节细胞增殖和细胞侵袭方面的关键作用。几种 LKB1 下游蛋白抑制剂，如 mTOR、MEK、ERK 和 SRK/FAK，对 LKB1 突变的临床前模型具有特异性，并且作为已在临床试验中的分子，可能很快被提议作为这些患者的特定治疗方法。尤其是，合理地联合使用这些抑制剂是一种非常有前途的策略，可以防止激活侧支通路并可能避免可能出现对这些药物的耐药性。LKB1 缺失表型与 ICI 耐药性有关，但已有多项研究提出了相关机制和潜在干预措施。有趣的是，新出现的数据强调，LKB1 变异代表了 KRAS 共突变 NSCLC 对新的 KRAS 特异性抑制剂反应的积极决定因素。总之，靶标的缺失并没有阻碍能够从多个方面作用于 LKB1 突变 NSCLC 的治疗方法的发展。这将为患者提供一个最终从有效治疗中受益的具体机会。