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针对布鲁格达综合征、心律失常和轻度心肌病小鼠模型的蛋白质运输调节剂 MOG1 的基因治疗
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种致命的心律失常，在高发地区约占所有猝死的 4%。SCN5A 编码心脏钠通道 Na V 1.5，并导致 25% 至 30% 的 BrS 病例。本文，我们报告了一种 BrS 敲入 (KI) 小鼠模型 (Scn5a G1746R/+)。杂合 KI 小鼠重现了 BrS 的一些临床特征，包括心电图上的 ST 段异常（明显的 J 波）和自发性室性心动过速 (VT)、癫痫发作和猝死。VT 是由心脏动作电位时限缩短和 3 期晚期早期后去极化引起的，同时伴有钠电流密度 (I Na) 降低以及 Kcnd3 和 Cacna1c 表达增加。我们开发了一种基因疗法，使用腺相关病毒血清型 9 (AAV9) 载体介导的 MOG1 递送来上调 MOG1，MOG1 是一种与 NaV 1.5 结合并将其运送到细胞表面的伴侣分子。之所以选择 MOG1 进行基因治疗，是因为 SCN5A 编码序列 (6048 个碱基对) 很大，超过了 AAV 载体的包装能力。AAV9-MOG1 基因疗法增加了 NaV 1.5 和心室 I Na 的细胞表面表达，逆转了 Kcnd3 和 Cacna1c 表达的上调，使心脏动作电位异常正常化，消除了 J 波，并阻断了 Scn5a G1746R/+ 小鼠的 VT。基因疗法还挽救了具有 SCN5A 突变 p.D1275N 的杂合人源化 KI 小鼠的心律失常和收缩功能障碍的表型。使用小型伴侣蛋白可能对于靶向超出 AAV 载体大小容量的致病基因具有广泛的意义。
bsc_con_2.18基因测试：心脏病
SQTS得分：高概率SQTS：大于或等于4点，中间概率SQTS：3点，低概率SQTS：小于或等于2分。心电图：必须在没有已知缩短QT的修饰符的情况下记录。b jpoint-tpeak间隔必须以最大振幅t波的前端铅进行测量。c临床历史：必须在没有可识别的病因（包括结构性心脏病）的情况下发生事件。只能收到1个心脏骤停，有记录的多态性VT或无法解释的晕厥。d家族史：在本节中只能收到一次点。*至少必须在心电图部分中获得1分，以获得其他点。Brugada综合征（BRS）Brugada综合征面板或SCN5A变体分析XVIII。当满足以下所有标准时，通过SCN5A变体分析（81407，S3861）对Brugada综合征（BRS）进行基因检测（BRS）可能被视为医学上是必不可少的：
nav1.5布鲁加达综合征中的自动抗体
阻滞剂（SCB），5此方法具有重大局限性。6此类药物的亲心律失常潜力，这些药物通常在各个国家 /地区都无法使用，并且需要特殊的心脏监测来监测其管理的广泛使用。7这些复杂的挑战是对这些药物测试的真实特异性和SEN静态性的持续关注。6因此，与BRS 2、8、9的遗传遗传相关的诊断ECG模式的困难是对疾病真正患病率的估计不足的不足。虽然二十多个基因与BRS相结合，但SCN5A基因编码心脏电压门控钠通道NAV1.5的α亚基是中心阶段。9 - 13大约20％–25％的BRS诊断与该基因中的Var Iant有关，但是其余多数的遗传基础，Al大多数70％–75％仍然未知。14，15除了SCN5A外，还研究了其他基因，包括与钠通道β-亚基和potas sium和钙通道基因相关的基因，也已被研究以可能参与其中，这表明该综合征的广泛而复杂的遗传基础。14，15然而，这些其他基因中变异的临床相关性经常是有争议的，强调了基因检测在确定地诊断大部分BRS病例的情况下的chal lenges。15，16解决了与基因型 - 表型相关性相关的复杂性，开发了一个全面的评分系统，以帮助临床医生识别BRS患者。2，17
预后意义和神经网络衍生的心电图特征的关联
结果：总共包括1 808 584例患者。在派生队列中，3个现象群具有显着不同的死亡率。调整已知的协变量后，现象B与现象A相比，长期死亡率增加了20％（危险比，1.20 [95％CI，1.17-1.23]； P <0.0001; P <0.0001; phanogroup A死亡率，2.2％; femogroup B死亡率，6.1％）。在单变量分析中，我们发现现象B在所有队列中的死亡风险都明显更大（所有5个同类群中的对数秩P <0.01）。全球范围的关联研究表明，现象B的未来房颤率较高（优势比，2.89; p <0.00001），心室心动过速（优势比，2.00; p <0.00001），缺血性心脏病（优势比，1.44; p <0.00001; p <0.00001）; cardiy1 <0.00001）<，cardibath 一项单特征基因组的关联研究产生了4个基因座。 SCN10A，SCN5A和CAV1在心脏传导和心律不齐中具有作用。 ARHGAP24没有明确的心脏作用，可能是一个新颖的目标。一项单特征基因组的关联研究产生了4个基因座。SCN10A，SCN5A和CAV1在心脏传导和心律不齐中具有作用。ARHGAP24没有明确的心脏作用，可能是一个新颖的目标。
已发表版本的引用 (APA)：KORA 研究组、南特遗传性心律失常转诊中心、Barc、J.、Tadros、R.、Glinge、C.、Chi
布鲁格达综合征 (BrS) 是一种与年轻成人猝死有关的心律失常疾病。除了编码心脏钠通道 NaV1.5 的 SCN5A 外，易感基因仍然很大程度上未知。在这里，我们进行了一项全基因组关联荟萃分析，包括 2,820 例无关的 BrS 病例和 10,001 例对照，并在 12 个基因座（10 个新基因座）上确定了 21 个关联信号。单核苷酸多态性 (SNP) 遗传力估计值表明存在强大的多基因影响。基于 21 个易感性变异的多基因风险评分分析表明，不同患者亚组中常见风险等位基因的累积贡献不同，以及与一般人群中心脏电特征和疾病的遗传关联。心脏转录因子基因座的优势表明转录调控是 BrS 发病机制的一个关键特征。此外，对编码微管正端结合蛋白 EB2 的 MAPRE2 进行的功能研究表明，微管相关的运输对 NaV 1.5 表达的影响是一种新的潜在分子机制。总之，这些发现拓宽了我们对 BrS 遗传结构的理解，并为其分子基础提供了新的见解。BrS 是一种心脏疾病，其特征是心电图 (ECG) 右胸前导联的标志性 ST 段抬高和年轻成人猝死风险增加 1,2。据报道，大约 20% 的病例存在 SCN5A 中的罕见编码变异，SCN5A 编码心脏钠通道 NaV 1.5，该通道是钠电流 (I Na) 的基础 3,4。导致该疾病的其他易感基因仍然很大程度上未知。在一项对 312 名 BrS 患者进行的全基因组关联研究 (GWAS) 中，我们之前确定了三种常见的易感性变异，并提供了复杂遗传结构的证据 5 。在这里，我们将最初的关联扫描扩展为一个大型荟萃分析，包括 2,820 例无关病例和 10,001 例具有欧洲血统的对照（补充表 1 和 2 及补充说明），测试了 6,990,521 个次要等位基因频率 (MAF) ≥ 0.01 的变异（图 1 和补充图 1 和 2）。共有 12 个基因座（10 个新基因座）达到了全基因组统计显着性阈值 P < 5 × 10 − 8（表 1 和补充图 3a-l）。条件分析发现，在 3 号染色体基因座处有 7 个额外的全基因组显著性关联信号，在 6 号染色体和 7 号染色体基因座处有一个额外的信号（表 1 和补充图 3m-u）。基于 SNP 的遗传力 (h2SNP) 分析表明，对 BrS 的易感性很大一部分可归因于常见的遗传变异。h2SNP 估计值范围从使用 LDSC6 的 0.17（se 0.035）到使用 GREML7 的 0.34（se 0.02），
人类心脏发展期间的转录网络
摘要：人类心脏发育由控制动态和时间基因表达改变的转录因子（TF）网络控制。因此，为了全面地表征这些转录法规，在整个定向的心脏差异中产生了日常转录组素，从三种不同的人类诱导的多能干细胞系中，来自健康的供体（32天）。我们将基于表达的相关评分应用于TF基因的时间顺序表达式，并将它们聚集到12个顺序基因表达波中。然后，我们确定了一个超过23,000个激活和抑制链接的调节网络。在该网络中，我们观察到以前未知的推断转录激活将IRX3和IRX5 TF连接到三个主心脏TFS：GATA4，NKX2-5和TBX5。荧光素酶和共免疫沉淀分析表明，这些五个TF可以（1）激活彼此的表达； （2）物理相互作用作为多蛋白复合物； （3）共同调节SCN5A的表达，编码主要的心脏钠通道。总的来说，这些结果揭示了TF之间的数千种相互作用，从而产生了统治人类心脏发展的多种强大假设。
sgk1抑制作用减弱了...
该梅奥诊所机构审查委员会的书面知情同意书后，生成患者特定的IPSC - 批准的研究（09-006465），IPSC是从4个诊断为LQTS的4个无关患者的外周血单核细胞中产生的；每个在KCNQ1中都有不同的LQTS促性致病变体（c.760g。a，p.v254m），kcnh2（c.1810g。a，p.g604s）或scn5a（c.3965c。t，P.P1332L和C.4868G。A，P.R1623Q）。使用细胞收益2.0 sendai重编程试剂盒（Thermo Fisher Scientifuc，MA; MA; A16517）通过sendai病毒转导重编程，通过仙台病毒转导编程。在感染后21天内采摘10个菌落，并在克隆上扩展以进行进一步分析。crispr（定期间隔短的短质体重复序列）/cas9基因编辑/变体校正，等源性对照（IC）IPSC线是由Applied Stemcell（Milpitas，CA）设计的。所有IPSC克隆均被确定以表达TRA-1-60，SSEA-3，OCT4和Nanog多能标记，并具有正常的核型。通过sanger测序确定了患者衍生的IPSC线中的杂合致病变异和IC线中特定变体对野生型的遗传校正。
CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的心脏功能和结构异常
摘要：CDKL5（Cyclin依赖性激酶样5）缺陷障碍（CDD）是一种严重的神经性疾病，主要影响女孩，这些疾病是X-C-连接CDKL5基因突变的杂合子。CDKL5基因中的突变导致缺乏CDKL5蛋白表达或功能，并引起许多临床特征，包括早发作性癫痫发作，明显的低位症，自闭症特征，胃肠道问题和严重的神经发育障碍。CDD的小鼠模型概括了CDD症状的几个方面，包括认知障碍，运动量和类似自闭症的特征，并且对于剖析CDKL5在大脑发育和功能中的作用非常有用。但是，我们目前对CDKL5功能在其他器官/组织中的功能的了解仍然非常有限，从而减少了广谱干预的可能性。在这里，第一次，我们报告了杂合CDKL5 +/ - 雌性小鼠中心脏功能/结构改变的存在。我们发现CDKL5 +/ - 小鼠中延长的QT间隔（校正心率，QTC）和心率增加。这些变化与副交感神经对心脏以及SCN5A和HCN4电压门控通道的表达相关。有趣的是，CDKL5 +/ - 心脏显示出增加的纤维化，间隙连接组织的改变，连接蛋白43表达，线粒体功能障碍和ROS产生增加。一起，这些发现不仅有助于我们对CDKL5在心脏结构/功能中的作用的理解，而且还记录了一种新型的临床前表型，以进行未来的治疗研究。
diagmol（e）_01.02.2025
常规检验α-肌血症（TPSAB1和TPSB2）淀粉样变性（家族性，TTR）AS，Angelman综合征NaApeceped（AIRE）Beckwith-Wiedemann（BWS）恶性。黑色素瘤（CDKN2A）NaEGFR突变（T790M等）在CtDNA上（仅在Streck Bct或Paxgene DNA管中）FG（Keller Clanslome，Med12）NaHblrg，Gilbert综合征（UGT1A1）naHblrg，她差异。胃癌（CDH1）Na na hed，低蛋白外胚性发育不良（EDA）HFE-HH，HERED。