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Sec61转运量是多发性骨髓瘤的治疗脆弱性
预印本（未通过同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可就不允许重复使用。此版本发布的版权持有人于2021年9月6日发布。 https://doi.org/10.1101/2021.09.05.459026 doi：Biorxiv Preprint
小分子1
SEC61复合物在内质网（ER）22膜中形成蛋白质导通通道，该通道是可溶性蛋白分泌和生产许多膜23蛋白所必需的。几个天然和合成的小分子特异性抑制了SEC61通道，24产生细胞作用，这些效应可能对治疗目的有用，但它们的抑制作用25机制尚不清楚。Here we present near-atomic-resolution structures of the human 26 Sec61 channel inhibited by a comprehensive panel of structurally distinct small molecules— 27 cotransin, decatransin, apratoxin F, ipomoeassin F, mycolactone, cyclotriazadisulfonamide 28 (CADA) and eeyarestatin I (ESI).非常明显，所有抑制剂都与通道的部分开放侧门和塞子域形成的常见脂质暴露29口袋结合。突变30赋予对抑制剂的耐药性在此结合口袋上聚集。结构31表明SEC61抑制剂以封闭状态稳定Sec61的塞域，从而防止蛋白质转换孔打开。我们的研究揭示了Sec61与其抑制剂之间的分子相互作用，以原子细节为单位，并为进一步的34药理学研究和药物设计提供了结构框架。35
有效生产和应用ssDNA在CRISPR/ ... div>
图4。使用CRISPR/CAS9基因编辑在T细胞中用ACGFP1的内源基因标记。面板a。微管蛋白使用CRISPR/CAS9和长ssDNA作为HDR供体模板在其N末端使用ACGFP1标记。供体模板在插入位点具有350 bp的同源性臂，长度为1.6 kb。面板B.使用安捷伦碎片分析仪系统对ssDNA产物进行分析。起始片段dsDNA（ds）和末端产物ssDNA（SS）的覆盖层具有两个大小标记（mm）。ssDNA产品的纯度高于97％。面板C. HDR介导的敲击蛋白后，所得的T细胞群体的流式细胞仪图显示了ACGFP1阳性细胞的百分比（约2.45％），证明了成功的HDR。Ebioscience可固定的生存能力染料Efluor 660（Thermo Fisher Scientific）用作活力染料。面板D.使用相同的策略来标记Sec61β的N末端，Sec61β的N端是一种定位在内质网中的蛋白质。ACGFP1阳性细胞的百分比（相当于成功的HDR）为2.1％。
当前的进度和buruli溃疡疫苗的前景
摘要Buruli溃疡（BU）是与皮肤相关的热带疾病之一（皮肤NTDS）之一，是由卵巢菌属甲虫的皮下感染引起的坏死和残疾皮肤疾病。从世界卫生组织（WHO）于1998年建立了全球BU计划，据报道，已有32多个国家（大部分来自西非和澳大利亚）的BU案件> 67,000例。目前正在从利福平加链霉素（注射）到全口径方案的过渡期，但它不能希望消除这种机会性的环境病原体。M. ulcerans在遗传上与相关的致病生物非常相似。然而，M。ulcerans携带独特的巨质质剂PMUM001，编码负责产生脂质的外毒素毒素毒力因子菌根霉素的生物合成机械。这种扩散的化合物导致BU的致病性病因与其他分枝杆菌感染的显着差异。因此，霉菌酮是细胞毒性和免疫抑制作用，并在感染皮肤中引起血管功能障碍。在我们对BU发病机理的理解方面的一个重大进步已经达成了霉菌酮在宿主细胞中的作用机理的一致性，该机制在分泌和膜蛋白生物发生的重大步骤中针对SEC61转运。尽管所有分枝杆菌的疫苗开发都充满了挑战，但Mycolactone Pro Duction可能在BU疫苗的开发中提出了一个特殊的挑战。已知实时销售疫苗BCG仅提供人类的部分和短暂性保护，但在鼠标临床前提供方便的基线
2025; 21（4）：1436-1458。 doi：10.7150/ijbs.109187研究论文SEC61G通过拮抗PGAM1泛素化和免疫M
背景：脑转移是非小细胞肺癌（NSCLC）死亡率的主要原因，但它们的分子机制尚不清楚。sec61g是SEC61转运的亚基，与肿瘤进展有关，但其在脑转移中的作用尚不清楚。本研究探讨了SEC61G如何通过推动代谢重编程和免疫微环境重塑来对脑转移造成贡献。方法：通过小鼠模型中的体内选择建立了脑部转移性NSCLC细胞系。sec61g表达。功能分析用于评估SEC61G在糖酵解，TLS形成和免疫相互作用中的作用，重点是SEC61G-PGAM1轴。使用药理学抑制剂和共培养系统来验证发现。结果：基于来自患者衍生的样品和小鼠模型的转录组数据，将SEC61G鉴定为脑转移中的关键上调基因。脑转移中的SEC61G表达较高，与晚期肿瘤阶段相关，NSCLC患者的存活率差。从机械上讲，SEC61G通过稳定关键的糖酵解酶PGAM1来促进脑转移。这是通过竞争性抑制PGAM1泛素化的新机制发生的：SEC61G直接拮抗E3泛素连接酶UBE3C，从而防止了PGAM1通过蛋白酶体途径降解。稳定的PGAM1增强了糖酵解和调节的氧化磷酸化，驱动了支持脑转移性定植的代谢重编程。此外，SEC61G通过促进小胶质细胞极化并抑制M1极化，重塑了肿瘤免疫微环境，并伴随着IL-6和IL-10的分泌增加。这些免疫作用取决于PGAM1，因为其药理抑制作用逆转了SEC61G诱导的M2极化并恢复了CD8 + T细胞浸润。体内和临床研究证实，脑转移中的Sec61g高表达与过量的M2小胶质细胞相关，免疫监测降低和患者结局差。免疫药物显示，跨三级淋巴结结构（TLS）成熟阶段的SEC61G表达梯度显着梯度：在TLS散布样品中，SEC61G水平最高，CD206 + CD206 +小胶质细胞浸润，中间的TLS中间，并且具有不成熟的TLS，并且在Mature Tls中较低。