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SRC 家族激酶 (SFK) 抑制剂达沙替尼通过抑制 Treg 细胞转化和增殖来提高 NSCLC 模型中抗 PD-1 的抗肿瘤活性
摘要 简介 免疫检查点抑制剂的使用大大改善了非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的治疗，但先天和获得性耐药性是需要解决的障碍。可重振免疫细胞毒活性的免疫调节药物与抗程序性细胞死亡 1 (PD-1) 抗体相结合，是克服耐药性的巨大希望。我们评估了 SRC 家族激酶 (SFK) 对 NSCLC 预后的影响，以及 SFK 抑制剂达沙替尼与抗 PD-1 联合在临床相关的 NSCLC 小鼠模型中的免疫调节作用。 方法 使用来自纳瓦拉大学诊所的一组患者 (n=116) 通过多重免疫荧光 (mIF) 和肿瘤样本中的 YES1 蛋白表达来研究免疫浸润。利用公开资源（TCGA、Km Plotter 和 CIBERSORT）研究基于 SFK 表达和肿瘤浸润的患者生存期。同基因 NSCLC 小鼠模型 393P 和 UNSCC680AJ 用于体内药物测试。结果在 SFK 成员中，YES1 表达与不良预后关联最高。YES1 肿瘤水平高的患者也表现出 CD4+/FOXP3+ 细胞（调节性 T 细胞 (Tregs)）的高浸润，表明具有免疫抑制表型。在小鼠细胞系中测试 YES1 表达后，选择 393P 和 UNSCC680AJ 进行体内研究。在 393P 模型中，达沙替尼+抗 PD-1 治疗产生协同活性，87% 的肿瘤消退和免疫记忆的形成，当小鼠再次受到攻击时，免疫记忆会阻碍肿瘤生长。体内耗竭实验进一步表明，CD8+ 和 CD4+ 细胞是该组合治疗效果所必需的。抗肿瘤活性伴随着 Tregs 数量的非常显着的减少，这通过肿瘤切片中的 mIF 得到验证。在 UNSCC680AJ 模型中，达沙替尼 + 抗 PD-1 的抗肿瘤作用较温和，但与 393P 相似
癌症
摘要：恶性间皮瘤 (MM) 是一种致命肿瘤，主要由接触石棉引起。不幸的是，目前没有治疗方法能够显著改变该疾病的自然病程，大多数患者的预后较差。非受体酪氨酸激酶 SRC 和其他 SRC 家族激酶 (SFK) 成员在许多癌症类型（包括 MM）中经常过度激活。一些研究确实表明 SFK 是 MM 细胞增殖、存活、运动和侵袭的基础，总体上影响多种致癌途径。SFK 抑制剂始终在临床前水平上有效抵消了 MM 的癌变特征。达沙替尼是一种针对 SFK 的多激酶抑制剂，也在临床试验中被评估为不可切除 MM 患者的二线治疗，或者最近被评估为可切除 MM 患者的新辅助治疗药物。在这里，我们概述了 SFK 在 MM 进展中所涉及的分子机制，并讨论了更成功地临床应用 SFK 抑制剂的可能策略。我们的目标是在设计更好的临床前和临床研究中激发对这些药物的讨论和进一步考虑，以充分利用另一类强效抗肿瘤药物，这些药物在应用于 MM 时往往会在翻译中丢失。
鉴定 Src 家族激酶作为化疗耐药性三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点
简单总结：乳腺癌仍然是全球女性癌症相关死亡的主要原因。一种特殊的亚型，三阴性乳腺癌 (TNBC)，以高度侵袭性和转移性而闻名，对化疗的耐药性很高。患有化疗耐药性 TNBC 肿瘤的患者几乎没有治疗选择。在这里，我们研究了化疗耐药性 TNBC 异种移植中的酪氨酸磷酸化介导的信号网络，以确定潜在的治疗靶点。我们确定了 Src 家族激酶 (SFK) 是潜在的药物靶点。抑制 SFK 可从根本上降低具有高 SFK 活性特征的异种移植中的肿瘤生长。我们评估了少量人类肿瘤组织样本，发现 SFK 驱动的肿瘤患病率很低。这些数据可能解释了之前针对 TNBC 中 SFK 的临床试验失败的原因，并值得对更多患者样本进行进一步研究。这些结果强调了表征磷酸酪氨酸信号传导谱对于更好地对患者进行分层以及获得新的治疗见解的重要性。
LYN激酶的本构激活增强了BCR的响应性，但不能增强E M -TCL1小鼠中CLL的发展
B细胞受体（BCR）信号通路对于确定正常和恶性B细胞的命运至关重要。通过BCR的抗原接合触发了与BCR相关激酶的一系列磷酸化，而SRC家族的酪氨酸激酶（SFK）激活是最早的事件之一。lyn激酶是B细胞中主要的SFK，最初被任命为B细胞激活的关键介体。1 lyn活性受到类似于其他SFK的串行磷酸化依赖性构象变化的严格调节。2在BCR参与后，LYN和其他SFK磷酸化了免疫球蛋白A（IG-A）中基于酪氨酸酪氨酸的活化基序，而BCR的Ig-B成分磷酸化，从而导致形成BCR信号体复合体的其他激酶的募集和磷酸化。3-5 Lyn与其他SFK不同，因为它也能够在抑制性细胞表面受体中磷酸化免疫感受器酪氨酸基于酪氨酸的抑制基序，这对于募集酪氨酸磷酸酶（例如SHP-1/2和Ship-1）很重要，这反过来促进了BCR触发BCR触发的激活活性反应。3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。 7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应3,5,6在Lyn敲除小鼠中，B细胞中磷酸酶的缺陷导致对BCR刺激的过度反应，从而有利于抑制性，而不是激活信号传导。7,8，另一方面，具有功能奖励突变（Y508F; lyn up/up）的小鼠发展出循环自动反应
Cas 磷酸化调节粘着斑组装
摘要整合素介导的细胞附着迅速诱导酪氨酸激酶信号传导。尽管经过多年的研究，这种信号在整合素激活和粘着斑组装中的作用仍不清楚。我们提供的证据表明，Src 家族激酶 (SFK) 底物 Cas（Crk 相关底物、p130Cas、BCAR1）被磷酸化并与其 Crk/CrkL 效应物结合，这些效应物是粘着斑的前体。初始磷酸化 Cas 簇包含处于非活性弯曲闭合构象的整合素 β 1。后来，随着整合素 β 1 被激活，并募集核心粘着斑蛋白（包括黏着斑蛋白、踝蛋白、kindlin 和 paxillin），磷酸化 Cas 和总 Cas 水平降低。Cas 是上皮细胞和成纤维细胞在胶原蛋白和纤连蛋白上的细胞扩散和粘着斑组装所必需的。 Cas 簇的形成需要 Cas、Crk/CrkL、SFK 和 Rac1，但不需要黏着斑蛋白。Rac1 通过活性氧向 Cas 提供正反馈，而泛素蛋白酶体系统则提供负反馈。结果提示，粘着斑组装存在两步模型，其中磷酸化 Cas、效应子和失活整合素 β 1 簇通过正反馈生长，然后是整合素激活和核心粘着斑蛋白募集。
CEPOA-ZA 2024 年 4 月 15 日 决定主题 注册
a. 项目描述：2017 年，美国陆军工程兵团 (USACE) 阿拉斯加地区 (POA) 监管部门收到申请人 Pebble Limited Partnership (PLP) 的申请，希望获得陆军部 (DA) 的授权，在伊利亚姆纳湖支流的源头开发铜、金和钼矿，最终到达布里斯托尔湾，距离安克雷奇西南约 200 英里。最近的社区将是伊利亚姆纳、纽哈伦和诺达尔顿村，每个村距离矿床约 17 英里。拟议项目由四个主要部分组成：矿场、钻石角港、交通走廊和拟穿越库克湾的天然气管道。作为牵头联邦机构，USACE 确定需要进行环境影响报告 (EIS) 级别的分析。POA 与合作机构和公众进行了广泛的多年 EIS 流程。在申请审查过程和随附环境影响报告的制定过程中，PLP 修改了其申请，使其与拟议的避免和最小化措施保持一致。在 2020 年 6 月最终修订的矿山计划中，PLP 提议将 Pebble 矿床开发为露天矿，20 年内将开采 13 亿吨矿石。2020 年矿山计划由四个主要要素组成：(1) 位于南叉 Koktuli 河 (SFK)、北叉 Koktuli 河 (NFK) 和上塔拉里克河 (UTC) 流域的矿场；(2) Diamond Point 港口；(3) 运输走廊，包括精矿和回水管道；(4) 天然气管道和光缆。第一个要素是全面开发的矿场，计划包括一个露天矿坑、散装尾矿储存设施 (TSF)、黄铁矿 TSF、一座 270 兆瓦的发电厂、水管理池 (WMP)、水处理厂 (WTP)、研磨和加工设施以及支持基础设施。根据 2020 年矿山计划，PLP 将进行四个不同的矿山阶段：建设、运营（也称为生产）、关闭和关闭后。建设期将持续大约四年，随后