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表面活性物质功能障碍遗传性疾病的基因治疗潜力
肺表面活性物质通过降低肺泡内壁液体的表面张力，对预防肺不张至关重要。虽然呼吸窘迫综合征 (RDS) 在早产儿中很常见，但足月和晚期早产儿的严重 RDS 表明存在潜在的遗传病因。编码肺表面活性物质关键成分的基因中的致病变异，包括表面活性物质蛋白 B (SP-B、SFTPB 基因)、表面活性物质蛋白 C (SP-C、SFTPC 基因) 和 ATP 结合盒转运蛋白 A3 (ABCA3、ABCA3 基因)，会导致严重的新生儿 RDS 或儿童间质性肺病 (chILD)。这些蛋白质在肺表面活性物质的生物合成中起着至关重要的作用，并在肺泡上皮 II 型细胞 (AEC2)（肺泡上皮的祖细胞）中表达。SP-B 缺乏症最常见于患有严重 RDS 的新生儿期，需要肺移植才能存活。 SFTPC 突变以常染色体显性方式起作用，并且比新生儿 RDS 更常见于儿童肺病或特发性肺纤维化。ABCA3 缺乏症通常表现为新生儿 RDS 或儿童肺病。基因疗法是治疗单基因肺病的一种有前途的选择。在开发用于治疗表面活性剂功能障碍遗传性疾病的基因疗法方面取得的成功和面临的挑战包括病毒载体设计和靶细胞类型的趋向性。在本综述中，我们探索了腺相关病毒 (AAV)、慢病毒和腺病毒 (Ad) 载体作为运载载体。将基因添加和基因编辑策略与由 SFTPB、SFTPC 和 ABCA3 基因致病变异导致的肺部疾病的最佳设计治疗进行了比较。
通过脂质纳米颗粒递送稳定的 CRISPR–Cas9 核糖核蛋白对肺和肝脏进行编辑
如果能够可靠地生产有效的 RNP-LNP 复合物，则脂质纳米颗粒 (LNP) 递送成簇的规律间隔的短回文重复 (CRISPR) 核糖核蛋白 (RNP) 可以实现高效、低毒和可扩展的体内基因组编辑。在这里，我们从嗜热地芽孢杆菌 (GeoCas9) 中设计了一种耐热的 Cas9，以生成 iGeoCas9 变体，与天然 GeoCas9 酶相比，该变体能够对细胞和器官进行 100 倍以上的基因组编辑。此外，iGeoCas9 RNP-LNP 复合物可编辑多种细胞类型，并在接受共同递送的单链 DNA 模板的细胞中诱导同源性定向修复。使用组织选择性 LNP 制剂，我们观察到在接受单次静脉注射 iGeoCas9 RNP-LNP 的报告小鼠的肝脏和肺中基因组编辑水平为 16 œ 37%。此外，与可生物降解的 LNP 复合的 iGeoCas9 RNP 可以编辑肺组织中致病的 SFTPC 基因，平均效率为 19%，这比之前使用病毒或非病毒递送策略观察到的基因组编辑水平有了很大的提高。这些结果表明，热稳定性 Cas9 RNP-LNP 复合物可以扩大基因组编辑的治疗潜力。
人工智能分析基因表达数据预测弥漫大 B 细胞淋巴瘤患者预后
目的：我们旨在利用深度学习技术识别弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 中的新生物标志物。方法和结果：在 GSE10846 系列中执行多层感知器 (MLP) 分析，分为发现 (n = 100) 和验证 (n = 414) 集。根据其对结果预测 (死亡/存活) 的标准化重要性，从总共 54,614 个基因探针中选出前 25 个基因探针。通过基因集富集分析 (GSEA) 确认了与不良预后的关联。在验证集中，通过单变量 Cox 回归分析，ARHGAP19、MESD、WDCP、DIP2A、CACNA1B、TNFAIP8、POLR3H、ENO3、SERPINB8、SZRD1、KIF23 和 GGA3 的高表达与较差的结果相关，而 SFTPC、ZSCAN12、LPXN 和 METTL21A 的高表达与良好的结果相关。多变量分析证实 MESD、TNFAIP8 和 ENO3 为风险因素，而 ZSCAN12 和 LPXN 为保护因素。使用风险评分公式，这 25 个基因确定了两组具有不同生存率的患者，这些生存率与来源细胞的分子分类无关（5 年 OS，低风险 vs. 高风险）：分别为 65% vs. 24%（风险 = 3.2，P < 0.000001）。最后，与已知 DLBCL 标记物的相关性表明，MYC、BCL2 和 ENO3 的高表达与最坏结果相关。结论：通过人工智能，我们确定了一组具有预后相关性的基因。